Die Rolle des Heparansulfatproteoglykans Syndecan-1 bei der Strahlenresistenz des Mammakarzinoms

• Antragsteller: Professor Burkhard Greve, Ph.D.; Professor Dr. Martin Götte
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Biochemie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 438042087

Obwohl bei der Behandlung des Mammakarzinoms die Strahlentherapie eine wichtige Rolle spielt, sind die Mechanismen der Ausbildung von Rezidiven auf molekularer Ebene nur unzureichend verstanden. Das vorgeschlagene Projekt adressiert diese Problematik und basiert auf gemeinsam generierten Daten der Antragsteller, die einen Zusammenhang zwischen dem Zelloberflächen-Proteoglykan Syndecan-1 und einer erhöhten Resistenz von Mammakarzinomzellen gegenüber einer Strahlentherapie herstellen. Hierbei ist eine erhöhte Aktivierung von Integrinen und der focal adhesion kinase (FAK) ein möglicher mechanistischer Grund, da Publikationen anderer Arbeitsgruppen kürzlich eine Rolle dieser Moleküle bei der Vermittlung von Strahlenresistenz belegen. Unsere Arbeitshypothese lautet, dass eine Herabregulation von Syndecan-1 beim Mammakarzinom über eine verstärkte Aktivierung von beta-Integrinen und FAK eine erhöhte Strahlenresistenz und eine erhöhte Zellmotilität vermittelt. Um diese Hypothese zu testen, werden wir (i) den Syndecan-1-abhängigen Strahlenphänotyp im Detail auf zellulärer Ebene untersuchen, (ii) einen möglichen Einfluss auf die strahleninduzierte Erhöhung der Zellmotilität untersuchen, (iii) die vorläufigen Ergebnisse einer Transkriptom-weiten Analyse bestrahlter Syndecan-1-defizienter Mammakarzinomzellen verifizieren und selektive Zielgene auf funktioneller Ebene charakterisieren, (iv) zentrale an der Syndecan-1-vermittelten Strahlenreistenz beteiligte Signalwege identifizieren und in vitro analysieren sowie (v) den funktionellen Einfluß einer Hemmung dieser Signalwege auf die Syndecan-1-abhängige Strahlenresistenz in vitro umfassend charakterisieren. Zusammenfassend sollen die Daten des Projekts molekulare Strukturen, die für den Syndecan-1-vermittelten Strahlenresistenzphänotyp von Mammakarzinomzellen verantwortlich sind, identifizieren und deren mechanistischen Zusammenhang mit Syndecan-1 aufklären. Der hierbei zu erwartende Erkenntnisgewinn soll die Grundlage für spätere pharmakologische Ansätze zur Modulation der Strahlenresistenz von Mammakarzinom bilden, welche gleichzeitig unerwünschte Nebeneffekte wie die strahlungsinduzierte Metastasierung ausschließt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen