Molekulare Prinzipien der Interleukin-6/-11 klassischen und trans-Signalwege

• Antragsteller: Professor Dr. Jürgen Scheller
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 438049395

Interleukin (IL-6) und IL-11 steuern Gesundheit und Krankheit. Für die Signalinitiation müssen IL-6 oder IL-11 initial an die nicht-signaltransduzierenden Rezeptoren IL-6 Rezeptor (IL-6R) oder IL-11R binden. Erst danach kann IL-6 oder IL-11 mit dem signaltransduzierenden Rezeptor gp130 interagieren. Neben dem membrangebundenen IL-6R kann eine lösliche Form (sIL-6R) durch proteolytische Spaltung oder alternatives Spleißen gebildet werden. Die Interaktion von IL-6 mit dem membranständigen IL-6R und gp130 wird als klassischer Signalweg und die Bindung von IL-6 an den löslichen IL-6R und gp130 als Trans-Signalweg bezeichnet. Der IL-6R wird hauptsächlich von Hepatozyten und Immunzellen exprimiert. Diese limitierte Expression schränkt die Anzahl der Zellen stark ein, die den klassischen Signalweg initiieren können. Der klassische Signalweg ist beispielsweise wichtig für die Akute-Phase-Antwort und die Abwehr akuter bakterieller Infektionen. Der Trans-Signalweg über den löslichen IL-6R steuert hingegen proinflammatorische Antworten. Die spezifische Blockade des Trans-Signalwegs durch lösliches gp130 (sgp130) ist wirksam in präklinischen Modellen von chronischen und Autoimmunerkrankungen. Für IL-11 könnten wir kürzlich ebenfalls einen Trans-Signalweg über den löslichen IL-11R beschreiben. IL-11 besitzt mehrheitlich regenerative Funktionen, es ist jedoch noch unklar, welche davon durch den IL-11 Trans-Signalweg vermittelt werden. Sgp130 hemmt spezifisch die IL-6 und IL-11 Trans-Signalwege, wohingegen die klassischen Signalwege von IL-6 und IL-11 nicht beeinflusst werden. Als eine Konsequenz dieses Hemmprofils konnten wir zeigen, dass sgp130 die Abwehr bakterieller Infektionen nicht supprimiert. Dimeres sgp130Fc ist 10-100fach stärker aktiv als monomeres sgp130 und aktuell in der klinischen Phase II zur Unterdrückung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen. Unsere kürzliche Entdeckung, dass sgp130Fc in der Lage ist, an membrangebundene IL-6:IL-6R Komplexe zu binden, hat die Frage aufgeworfen, warum sgp130 nicht mit dem klassischen Signalweg interferiert. Unsere Hypothese ist, dass diese ungelöste Frage auf einem einzigartigen Rezeptoraktivierungsmodus von IL-6 basiert, der durch einen bestimmte Rezeptorzusammensetzung auf der Zelloberfläche begründet sein muss. Diese Besonderheit mag die Bindung von sgp130Fc an membrangebundene IL-6:IL-6R Komplexe zwar in der Abwesenheit, aber nicht in der Anwesenheit von membrangebundenem gp130 erlauben. Um mechanistische Prinzipien des IL-6 klassischen und Transsignalwegs aufzuklären, sollen daher drei zentrale Fragen innerhalb der IL-6 Biologie untersucht werden: 1. Wie ist der molekulare Mechanismus des klassischen Signalwegs, 2. Können der klassische und der Trans-Signalweg gleichzeitig ablaufen und 3. Design und Charakterisierung eines neuartigen IL-6 selektiven Transsignalweginhibitors, der nicht mit dem IL-11 Transsignalweg interferiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen