Verminderung der Überlebensfähigkeit von Zystenepithelzellen durch Inhibierung von Ire1α als neue Strategie zur Behandlung der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD)

• Antragsteller: Dr. Matteus Krappitz
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 438180007

Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist die häufigste erbliche Nierenerkrankung, die Prävalenz liegt bei ca. 1:800. Die ADPKD macht über 90% aller erblichen Nierenzystenerkrankungen aus und ist durch bilaterale Nierenzysten gekennzeichnet. Die Nierenzysten dehnen sich in der Regel über Jahrzehnte hinweg aus. Dies führt zu einer Zunahme des gesamten Nierenvolumens, einer fortschreitenden Nierenschädigung des gesunden Nierengewebes und meist etwa in der sechsten Lebensdekade zur terminalen Niereninsuffizienz. Die häufigste extrarenale Manifestation von ADPKD ist die polyzystische Lebererkrankung, die auch als eigenständige genetische Erkrankung, als autosomal-dominante polyzystische Lebererkrankung (ADPLD), auftreten kann. ADPLD und ADPKD weisen einen gemeinsamen zugrundeliegenden molekulargenetischen Mechanismus auf, der auf der Aktivität von Polycystin-1 (PC1) beruht, obwohl das Ausmaß der Nierenmanifestationen unterschiedlich ist. PC1 ist das Proteinprodukt des primären Gens Pkd1, das mit ADPKD einhergeht. ADPKD scheint auf zellulärer Ebene rezessiv zu sein. Daher initiieren oder beschleunigen sog. somatische „second hits“ im normalen PC1-Allel von Zellen, die die Keimbahnmutation enthalten die Bildung von Zysten. Es wurde deutlich, dass die Hochregulation des Ire1α-XBP1-Signalwegs eine schützende Rolle bei der Zystenbildung spielt, welche durch Sec63-Mangel verursacht wird. Sec63 ist eines der Gene, welche ADPLD verursachen. Der protektive Effekt wird durch eine Optimierung der ER-Faltungsumgebung für fehlgefaltetes PC1 durch die Hochregulation von Chaperonproteinen durch XBP1 erreicht. Wir konnten zeigen, dass XBP1 genetisch mit Pkd1 interagiert und überraschenderweise das Fortschreiten von ADPKD durch Inaktivierung von PC1 fördern kann. Wir nehmen an, dass die Hochregulation von XBP1 Pkd1-defiziente Zystenzellen vor Apoptose schützt, was wiederum das Zystenwachstum fördert. Folglich führt eine doppelte Inaktivierung von Pkd1/XBP1 zu einer spezifischen Apoptose der Zystenepithelien, ohne dass deren Proliferation verändert ist. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass Substanzen, welche das homöostatische Ire1α-XBP1-Signal in vivo modulieren, therapeutisches Potenzial haben könnten. Dies geschieht durch spezifische Apoptose von Zellen, die in Pkd1 einen „second hit“ aufweisen und für die Entwicklung von zystischen Läsionen verantwortlich sind, welche schließlich zu ADPKD und ADPLD führen. Die Ziele dieses Projekts sind es, a) den zugrundeliegenden Mechanismus der Apoptose von Ire1α-XBP1-Doppelknockout-abhängigen Zystenepithelzellen und den Einfluss der pharmakologischen Modulation des Ire1α-XBP1-Signalwegs auf das Fortschreiten der Zysten zu untersuchen und b) die Auswirkung der XBP1-Inaktivierung auf das Fortschreiten der polyzystischen Lebererkrankung in Folge der Pkd1- oder Pkhd1-Deletion zu untersuchen. Die Hemmung von Ire1α-XBP1 hat vermutlich therapeutisches Potenzial für neue Behandlungsstrategien von ADPKD.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen