Zellintrinsische, nicht-immunogene Regulation von PD-L1 im Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom und sein Einfluss auf die Strahlensensitivität

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Richard Bauer; Professor Dr. Tobias Ettl, seit 7/2022
• Fachliche Zuordnung: Zahnheilkunde; Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 438285093

Das 5-Jahresüberleben von Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (HNSCC) liegt trotz radikal-chirurgischer und adjuvanter (Radiatio und Chemotherapie) Therapie nach wie vor bei lediglich 50-60%. Eine bahnbrechende Erkenntnis der letzten Jahre ist die Wirksamkeit der Checkpoint-Inhibition (z.B. Anti-CTLA-4 oder Anti-PD-1) zur immunologischen, zielgerichteten Krebstherapie. Dies gilt im Falle von Anti-PD-1 auch für das lokoregionär fortgeschrittene bzw. metastasierte Kopf-Hals-Karzinom, jedoch liegt die Ansprechrate bei weniger als 20%. Es mehren sich die Hinweise, dass zwischen der Immuntherapie und der Radiotherapie synergistische Effekte auf immunologischer Ebene bestehen, welche die Wirksamkeit beider Therapien erhöhen. Unklar ist weiterhin, ob auch auf zellulärer Ebene wechselwirkende Regulationen bestehen. Aktuelle Arbeiten zeigen, dass PD-L1 eine intrazelluläre Domäne besitzt, welche Signale für die Proliferation, Migration und Metastasierung sowie eine Therapieresistenz der Krebszelle vermittelt. Erste eigene Vorversuche bestätigen diese intrinsische Signalwirkung von PD-L1 beim HNSCC. Da bestimmte, von PD-L1 aktivierte Signalwege (PI3K/AKT, Erk1/2) auch die Wirksamkeit einer Strahlentherapie beeinflussen, könnte die intrinsische PD-L1-Wirkung auch die Radiosensitivität modulieren. Unsere Zellkultur-Vordaten zeigen unterschiedliche Sensitivitäten von Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom-Zelllinien gegenüber einer Photonenbestrahlung. Dabei sind spezifische Signalwege (z.B. PI3K-AKT) sowie verschiedene, Zellkompartiment-abhängige Expressionsmuster von PD-L1 mit Radiosensitivität bzw. Radioresistenz assoziiert. Im Gewebe primär radio(chemo)therapierter Patienten zeigt sich eine Membranexpression von PD-L1 mit Radiosensitivität assoziiert. Wir wollen der Frage nachgehen, welche intrinsische, zelluläre Funktion PD-L1 beim Kopf-Hals-Karzinom hat, wo es lokalisiert ist, mit welchen Proteinen es interagiert und ob die daraus entstehenden Signalachsen einen Einfluss auf die Wirksamkeit einer anti-PD-L1-Therapie oder einer Strahlentherapie haben. Im immundefizienten Mausmodell mit subkutan induzierten HNSCCs soll schließlich der therapeutische Effekt einer Blockade der intrinsischen PD-L1-Wirkung und der beeinflussenden Interaktionspartner (anti-PI3K, anti-CDK4/6) für das Gesamtüberleben aber auch die Wirksamkeit einer Radiotherapie bestätigt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Anja Kathrin Wege
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Matthias Hautmann, bis 7/2022