Sub-Klassifikation und onkogene Netzwerkanalyse des ALDH1A3-positiven duktalen Pankreaskarzinoms

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Bo Kong, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 438480199

Das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC) ist ein Tumor mit einer sehr schlechten Prognose, welcher auch histologisch gut charakterisiert ist. Es konnten bereits eine Reihe von klinisch relevanten molekularen Subgruppen identifiziert werden. Ein squamöser Subtyp, welcher auch als quasi-mesenchymaler Subtyp (QM-PDA) beschrieben ist, trägt zu den äußerst schlechten Mortalitätsraten des PDACs bei. Allerdings ist das klinische Bild des squamösen Subtyps (QM-PDA) sehr heterogen und eine weitere Sub-Klassifikation kann hilfreich sein für eine weiterführende Patienten-Stratifikation. Durch den Einsatz eines umgekehrt tanslationalen Ansatz konnten wir einen stark aggressiven PDAC-Subtyp identifizieren, welcher durch die Expression von ALDH1A3 (Aldehyddehydrogenase 1 Familienmitglied A3) gekennzeichnet ist. Des Weiteren wurde eine Überlappung zwischen dem ALDH1A3-positiven PDAC Subtyp und einen früherem als squamösen (QM-PDA) Subtyp gefunden. Die Analyse der ALDH1A3-Expression durch ein 2-Mean-Clustering von Microarray-Datensätzen von Zelllinien, von Patientenzelllinien gewonnen durch Xenografts und von mikro-seziertem Tumorgewebe wurden 8 subtyp-spezifische Marker identifiziert. Basierend auf dynamischen Transkriptionsdaten, welche aus einer kleinen lentiviralen shRNA Bibliothek gewonnen wurden, konnten wir aus diesen acht Markern ein onkogenes Netzwerk erstellen. Unsere Analyse ergab, dass das spezifische Netzwerk AP-1 (activator protein-1) abhängig ist. Die Expression der dominanten Subeinheit von AP-1 kann potentiell genutzt werden um ALDH1A3-positiven PDAC zu subklassifizieren. In vivo Charakterisierung und die Analyse von korrelierender Netzwerkdynamik unter verschiedenen gezielten pharmazeutischen Inhibitoren haben dazu beigetragen, dass eine Kombinationstherapie von Triptolid und Paclitaxel entwickelt wurde. Diese Therapie bewirkte die Inaktivität von AP-1 in vitro und deletierte in vivo ALDH1A3-positive PDAC Zellen. Mit diesem Antrag wollen wir die molekularen Mechanismen genauer und weitergehend untersuchen, welche für den synergistischen Effekt von Paclitaxel und Triptolid auf die Funktion von AP-1 verantwortlich ist. Des Weiteren soll die Kombinationstherapie in verschiedenen präklinischen Plattformen getestet werden wie Hochdurchsatz in vitro Zytostatika-Screening und Patienten-genierten Xenografts (PDX) Modellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen