Die Integrität und Funktion des exokrinen Pankreas erfordert die Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) Expression in Azinuszellen.

• Antragsteller: Professor Dr. Roland M. Schmid
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 438609576

Die zystische Fibrose (CF) ist eine häufige autosomal-rezessive Erkrankung mit durch Mutation bedingter Fehlfunktion eines Chlorid-Kanals (CFTR). Im Pankreas wird CFTR in den Gang- und zentroazinären Zellen sowie schwach in Azinuszellen exprimiert. Fast alle Patienten mit CF entwickeln langfristig eine Funktionseinschränkung und im Vollbild eine chronische Pankreatitis. Des Weiteren gibt es deutliche Assoziationen zwischen idiopathischer chronischer Pankreatitis sowie Alkohol-induzierter Pankreatitis und CFTR Mutationen. Bislang steht das Dogma, dass die Azinuszellen durch zähes Pankreassekret in den Pankreasgängen durch Obstruktion sekundär geschädigt werden. In Vorarbeiten können wir zeigen, dass Mäuse in denen selektiv CFTR im Pankreas inaktiviert wurde (CftrΔpanc) im Alter eine Maldigestion und Malabsorption von Fett entwickeln ohne dass morphologische Veränderungen im Pankreas nachweisbar sind und insbesonders keine Pankreasgangobstruktion vorliegt. Wir postulieren daher, dass CFTR eine bislang unbekannte Funktion in der Azinuszelle hat. Eine experimentelle akute Pankreatitis verläuft in CftrΔpanc Mäuse schwerer mit mehr Nekrosen und Inflammation sowie gestörter Regeneration mit ausgeprägter azino-duktaler Metapalsie. In vitro weisen Azini von CftrΔpanc Mäusen eine gesteigerte spontane azino-duktale Metaplasie auf, was darauf hindeutet, dass die bislang unbekannte Funktion von CFTR in Azinuszellen zellautonome ist. Im vorliegenden Antrag soll daher mit Hilfe von genetisch definierten Modellsystemen in vivo untersucht werden wie sich der CFTR Verlust in Azinuszellen bzw Gangzellen auf die Pankreasfunktion und den Verlauf einer Pankreatitis auswirkt. Die zellautonome Funktion von CFTR in Azinuszellen werden wir in vitro charakterisieren.(i) Um nachzuweisen ob die im Alter auftretende Maldigestion und Malabsorption von Fett durch den CFTR Verlust in Gangzellen oder Azinuszellen verursacht wird, werden wir CFTR mit Hilfe des Cre/lox Systems selektiv in den Gang- bzw Azinuszellen des Pankreas deletieren. (ii) Wir werden in diesen Mäusen eine experimentelle Pankreatitis mit Cerulein induzieren. Diese Untersuchungen werden zeigen inwieweit das Fehlen von CFTR in Gang- bzw. Azinuszellen zum Phänotyp der Cerulein-Pankreatitis beiträgt.(iii) Wir werden untersuchen ob die Expression pro-inflammatorischer Zytokine durch CFTR in Azini inhibiert wird. Durch ATAC und RNA-Seq Analysen werden wir Chromatinveränderungen identifizieren die die Expression pro-inflammatorischer Zytokine in Abhängigkeit von CFTR in Azinuszellen regulieren.(iv) Durch ATAC und RNA-Seq Analysen werden wir Gensignaturen identifizieren und durch pharmakologische Inhibitoren Signalwege charakterisieren die essentiell für die spontane ADM Entwicklung CFTR defizienter Azini sind. Insgesamt versprechen wir uns von diesen Untersuchungen ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Vorgänge der Pankreasschädigung bei CFTR Mutationen und Ansätze für neue Therapiekonzepte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen