Fibrinogen-Mechanismen bei der Aktivierung perivaskulärer Fibroblasten nach Schlaganfall

• Antragsteller: Professor Christian Schachtrup, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 438640707

Narbenbildung ist eine häufige Reaktion auf Verletzungen und Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) und ein Haupthindernis für die funktionelle Regeneration des ZNS. Der zentrale nicht-neurale "fibrotische" Läsionskern besteht aus Stromazellen, die auf vaskuläre und meningeale Nischen beschränkt sind, und ZNS-assoziierten Makrophagen, einschließlich perivaskulärer Makrophagen und peripherer Makrophagen, die zusammen einen Überschuss an hemmenden extrazellulären Matrixkomponenten, wie z.B. Kollagene, produzieren. In früheren Arbeiten wurden perivaskuläre Fibroblasten (PVF) als eine neue Komponente der "fibrotischen" nicht-neuralen Läsionsnarbe bei ZNS Erkrankungen identifiziert. Die Faktoren, die die Bildung fibrotischer Narben und insbesondere die Aktivierung der PVF bei ZNS Erkrankungen steuern, sind noch weitgehend unbekannt. Wir haben eine unerwartete Rolle für den aus dem Blut stammenden Gerinnungsfaktor Fibrinogen als potenzielles primäres Fibroblasten-Aktivierungssignal identifiziert, was auf Fibrinogen als molekulares Bindeglied zwischen vaskulärer Permeabilität und fibrotischer Narbenbildung hindeutet. Wir werden die Auswirkungen von Fibrinogen auf die Aktivierung und Migration PVF und die Narbenzusammensetzung ermitteln, indem wir pharmakologische und genetische Ansätze zur Hemmung/Abreicherung von PVF-Zelloberflächenrezeptoren sowie zur Untersuchung der Auswirkungen der Fibrinogen-induzierten Aktivierung perivaskulärer Makrophagen auf die PVF Aktivierung einsetzen. Wir werden die Fibrinogen-induzierten Veränderungen in der molekularen Identität der PVF und ihre Kreuzkommunikation mit myeloischen Zellen durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung, RNAscope und immunhistochemischer Färbung bestimmen. Schließlich werden wir die Fibrinogen-induzierte PVF-Aktivierung manipulieren, um die Reparatur und Funktion des Gehirns zu verbessern. Insgesamt wird diese Studie es uns ermöglichen, neue molekulare Ziele für die Entwicklung neuartiger therapeutischer Ansätze zur Förderung der funktionellen Erholung nach Schlaganfall zu finden, die dann auch für andere ZNS Verletzungen und Krankheiten anwendbar sein könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen