Untersuchung der molekularen Mechanismen, die defekten primären Zilien in adipösen mesenchymalen Stammzellen zugrunde liegen und deren Bedeutung in Adipositas

• Antragstellerin: Professorin Dr. Juping Yuan
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 438690235

Das Ungleichgewicht zwischen der Nahrungsaufnahme und dem Energieverbrauch ist weltweit ein vorherrschendes Gesundheitsproblem. Dieses führt zu Adipositas und vielzähligen Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus Typ2, kardiovaskuläre Erkrankungen und Krebs. Krankhaftes Übergewicht stört die Funktion des Hypothalamus und der peripheren Organe wie Pankreas, Leber und Fettgewebe. Darüber hinaus werden im Fettgewebe die Stammzellen adipose-derived mesenchymal stem/stromal cells (ASCs) beeinträchtigt, die ihre essentielle Rolle in der Regulation der Gewebshomöostase nicht mehr korrekt ausführen können. Die Mechanismen, die dieser Veränderung zugrunde liegen, sind jedoch noch nicht vollständig verstanden. Das primäre Zilium, das in beinahe allen Vertebratenzellen ausgebildet werden kann, ist ein Sender und Empfänger für diverse zelluläre Signale. Dieses Organell ist essentiell für die Regulation von ASCs während der Differenzierung und hat zusätzlich verschiedene andere Funktionen. In diesem Zusammenhang konnten wir kürzlich zeigen, dass von adipösen Patientinnen isolierte ASCs verkürzte Zilien aufwiesen. Diese waren nicht imstande dynamisch auf Stimuli zu reagieren und unfähig verschiedene Signale korrekt weiterzuleiten. Unsere Publikation legt ein Phänomen nahe in den Faktoren, die mit Adipositas assoziiert sind, wie zum Beispiel IL6, TNFα und Hypoxie, das primäre Zilium von ASCs schädigen. Dies führt zu einem Funktionsverlust in ASCs, der eine fördernde Wirkung auf mit Adipositas verbundene Entzündungsreaktionen sowie Stoffwechselerkrankungen ausübt. Diese interessante Beobachtung führt zu einigen bedeutenden Fragen. Basierend auf In-vivo-und In-vitro-Studien und unter Benutzung von Transkriptom Analysen, knock-down und knockout Experimenten, Elektronenmikroskopie-Tomographie, spezifischen molekularen Inhibitoren, Lebendzell-Mikroskopie, und anderen molekularen und biochemischen Methoden, die wir in humanen und Maus primären ASCs und Fettgewebe anwenden werden, möchten wir in diesem Antrag folgende Fragestellungen untersuchen: 1. Was sind die molekularen Mechanismen, die für kürzere Zilien in ASCs von adipösen Patienten verantwortlich sind?2. Wie führen verkürzte Zilien zu funktionsunfähigen ASCs?3. Welche Bedeutung haben defekte ASC Zilien für die Entwicklung von Adipositas?4. Sind verkürzte primäre Zilien ein generelles Phänomen für Zilien-besitzende Zellen in adipösen Patienten?Wir beginnen die grundlegende Bedeutung der primären Zilien für die Gesundheit, das Altern und diverse Krankheitsbilder wie Adipositas anzuerkennen und zu verstehen. Der Verlust der Zilien könnte ein Schlüsselereignis in der Pathogenese von Adipositas darstellen. Diese Studie soll dabei helfen eine alternative und rationale Strategie zu entwickeln um Adipositas zu therapieren, indem man die Funktionsfähigkeit von Zilien, zum Beispiel in ASCs, wiederherstellt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen