Die Bedeutung der Yes-associated protein Kinase YAP1 im kanonischen und nicht kanonischen Hippo Signalweg bei der Disintegrin Metalloproteinase ADAM15-vermittelten Anoikis Resistenz von Synovialfibroblasten in der rheumatoiden Arthritis

• Antragsteller: Professor Dr. Harald Burkhardt
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 438801991

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist die häufigste entzündlich-rheumatische Gelenkerkrankung. Die auf dem Hintergrund genetischer Prädispositionen fehlregulierten immunologischen Effektorkaskaden unterhalten chronische Inflammationsreaktionen und bedrohen durch aktivierte proteolytische Prozesse die Integrität der gelenkbildenden Knorpel- und Knochenstrukturen. Eine für die unmittelbare Gewebedestruktion kritische Effektorzell-Population stellen die Fibroblasten dar, die in der entzündeten Synovialmembran einen aktivierten Phänotyp aufweisen und Matrix degradierende Proteinasen freisetzen. Die in der Synovialmembran residenten RA-Synovialfibroblasten (RASFs) zeichnen sich durch eine pathophysiologisch bedeutsam erhöhte Apoptose Resistenz aus. So weisen auch die in entzündlichen Gelenkergüssen frei schwimmenden RASFs keine Vitalitätseinschränkung nach dem Apoptose-induzierenden Verlust ihres Matrix-Kontaktes, d.h. unter Anoikis Bedingungen auf. Die zugrundeliegende Mechanismen dieser stark erhöhten Anoikis Resistenz sind erst fragmentarisch verstanden, obgleich pathophysiologisch relevant für die Expansionsfähigkeit der RASFs mit multilokulärer Infiltration verschiedener Gewebekompartimente innerhalb eines betroffenen Gelenkes und darüber hinaus für ihr tierexperimentell belegtes Potenzial zur Ausbreitung über die Zirkulation in fern gelegene gesunde Gelenkstrukturen. In eigenen Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass die Disintegrin-Metalloproteinase ADAM15 in der Synovialmembran von RA Patienten stark heraufreguliert ist und eine anti-apoptotische Wirkung nach Zelltod-Induktion durch die Aktivierung des Zelltodrezeptors Fas/CD95 besitzt. Ziel des Projektes ist es zu klären, ob dem transkriptionellen Koaktivator YAP1 im (nicht)-kanonischen Hippo Signalweg in Abhängigkeit von ADAM15 eine zytoprotektive Funktion nach Anoikis Induktion in RASFs zukommt. In Abhängigkeit von ADAM15 sollen YAP1-vermittelte Signalwege nach Anoikis Induktion charakterisiert werden. Basierend auf den Studienergebnissen sollen mittels spezifischer Signaltransduktionsinhibitoren Möglichkeiten der selektiven pharmakologischen Blockade der YAP1-abhängigen Effektorwege evaluiert werden, um die erhöhte Anoikis Resistenz der RASF gezielt zu blockieren. Zur Klärung der involvierten molekularen Mechanismen sollen in RASFs die upstream von YAP1 gelegenen Zelladhäsionsmoleküle und Rezeptoren identifiziert werden und downstream YAP1-abhängig induzierte Gen Expressionen nach Anoikis Induktion analysiert werden. Ziel ist die Aufklärung ADAM15-abhängiger molekularer Interaktionen im YAP Signalweg für die Etablierung der Anoikis Resistenz in RASFs zur Identifizierung neuer Zielstrukturen einer pharmakologischen Inhibition dieser aggressiv gewebedestruierend synovialen Zellpopulation in der RA.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen