Rolle von microRNA-147 in Fettgewebsmakrophagen bei Adipositas
Immunologie
Kardiologie, Angiologie
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die globale Adipositas-Epidemie ist ein wesentlicher Risikofaktor für ernährungsbedingte Krankheiten wie das metabolische Syndrom, Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und bestimmte Krebsarten, die eng mit kalorienreichen westlichen Diäten verbunden sind. Eine Schlüsselrolle spielt dabei die metabolische Endotoxämie, bei der geringe Mengen von Lipopolysacchariden (LPS) aus dem Darm in den Blutkreislauf gelangen und chronische, niedriggradige Entzündungen auslösen. In dieser Studie untersuchten wir, ob die Neutralisierung von LPS durch anti-LPS-monoklonale Antikörper Stoffwechselstörungen bei Mäusen mit fettreicher, ernährungsbedingter Adipositas und Atherosklerose mildern kann. Hyperlipidämische Ldlr–/– Mäuse wurden 22 Wochen lang mit einer westlichen Diät mit hohem Cholesterin- und Kohlenhydratgehalt (HCC) gefüttert, darunter 8 Wochen Antikörperbehandlung. Die Ergebnisse zeigten, dass die LPS-Neutralisierung die Endotoxinspiegel im Plasma, im epididymalen weißen Fettgewebe (eWAT), in der Leber und in arteriellen Läsionen senkte. Diese Behandlung verbesserte die Insulinsensitivität und die Lipidprofile, reduzierte oxidiertes LDL (oxLDL) und balancierte die VLDL-, LDL- und HDL- Spiegel. Zudem verlangsamte die LPS-Neutralisierung die Gewichtszunahme und verringerte die durch Adipositas ausgelöste Entzündung im eWAT. Atherosklerotische Läsionen und die Ansammlung von Makrophagen in der Aortenwurzel nahmen ebenfalls ab, was auf ein geringeres kardiovaskuläres Risiko hinweist. Multi-Omics-Analysen (Transkriptomik, Proteomik, Metabolomik und Lipidomik) zeigten, dass die LPS-Neutralisierung entzündungs-, oxidativen Stress- und stoffwechselrelevante Signalwege beeinflusste. In den Makrophagen des Fettgewebes (ATMs) fand eine anti-inflammatorische Verschiebung statt, und die mitochondriale Funktion verbesserte sich. Im Plasma zeigten die Daten eine Reduktion von oxidativem Stress und neuroinflammatorischen Metaboliten sowie eine Erhöhung der L-Arginin-Spiegel. Die Lipidomik identifizierte einen Rückgang proinflammatorischer Lysophosphatidylcholinen (LPC), die zur Atherosklerose beitragen, sowie eine Reduktion von oxLDL. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Bekämpfung der Endotoxämie durch anti-LPS-Antikörper die Entzündung, den oxidativen Stress und proatherogene Lipide reduziert und somit die Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Gesundheit verbessert. In WP2 untersuchten wir die Rolle von miR-147 in Makrophagen bei ernährungsbedingten Stoffwechselstörungen, basierend auf unseren früheren Studien, die zeigten, dass miR-147 in M1-polarisierten Makrophagen und ATMs von HCC-gefütterten, adipösen Mäusen hochreguliert ist. Wir führten eine 24-wöchige HCC-Fütterungsstudie durch, bei der Mäuse mit doppeltem fluoreszierendem Reporter und makrophagenspezifischem miR-147-Mangel verwendet wurden. Männliche Mäuse ohne miR-147 zeigten eine verstärkte Gewichtszunahme, eine stärkere Ansammlung von ATMs und mehr kronenartige Strukturen im eWAT, insbesondere in LDL-Rezeptor-defizienten Modellen, was auf eine schützende Rolle von miR-147 gegen Adipositas und Entzündungen im Fettgewebe hindeutet. Laufende Studien untersuchen die Zielgene von miR-147 in ATMs und analysieren mithilfe von 4D-Live-Cell-Imaging das Verhalten von ATMs.
