Die Biosynthese und Enzymologie der komplexen marinen bakteriellen Rubromycin und Tropon Naturstoffe

• Antragsteller: Professor Dr. Robin Teufel
• Fachliche Zuordnung: Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 439507043

Marine Naturstoffe verblieben für lange Zeit eine weitestgehend ungenützte und wenig erforschte Quelle pharmazeutisch interessanter Verbindungen. Mittlerweile wurden viele bioaktive marine Naturstoffe charakterisiert, von denen unzählige aus Bakterien stammen. Oftmals besitzen diese Moleküle hoch-komplexe Strukturen, welche die chemische Synthese erschweren oder komplett vereiteln, während ihre Biosynthese durch ungewöhnliche Enzymen bewerkstelligt wird. Mein Forschungsprojekt konzentriert sich auf die detaillierte Beschreibung der Enzymologie, die der Biosynthese ökölogisch and pharmazeutisch relevanter Naturstoffe zugrunde liegt, welche z. B. als Verteidigungsmittel für marine Invertebraten dienen (Korallen, Tunikaten, Austern oder Schwämme), wie bespielhaft durch die Tropon-basierten Naturstoffe belegt wird. Diese Verbindungen werden unter anderem durch weitverbreitete marine Bakterien wie Roseobacter oder die Korallen-assozierten Pseudovibrio sp. produziert, denen sie als hochwirksame Korallenschutzstoffe, Algizide, oder bakterielle Signalmoleküle dienen können. In der Vergangenheit klärten wir den bakteriellen Phenylessigsäure-Abbauweg auf und identifizierten den postulierten Vorläufer der Tropon-Naturstoffe. Wir versuchen nun alle beteiligten biosynthetischen Enzyme zu erlangen und im Detail zu charakterisieren, um Einsicht in die Biosynthese dieser Naturstoffe und die zugrundeliegende Biochemie zu erhalten. Als zweiter Pfeiler des Projekts wird die Biosynthese der Rubromycin Familie der aromatischen Polyketide untersucht, welche durch Aktinobakterien produziert werden, die oftmals aus marinen Tunikaten isoliert werden. Bis kürzlich waren nur wenige Details über die Biosynthese der Rubromycine und insbesondere des aussergewöhnlichen Spiroketal-Pharmakophors bekannt, welches für die potenten Bioaktivitäten der Verbindungen essentiell ist. Wir rekonstituierten zuletzt erfolgreich die komplette Spiroketal-Bildung in vitro, was Einsicht in neuartige Enzymreaktionen erlaubte und zur Entdeckung verschiedener vorher unbekannter Intermediate führte. Wir wollen nun die Strukturen der beteiligten Enzyme aufklären und detaillierte mechanistische Studien durchführen, um diese komplexen biosynthetischen Schritte besser zu verstehen. Darüber hinaus sollen finale Schritte des Biosynthesewegs untersucht werden, welche das Spiroketal weiter modifizieren. Zusammengefasst zielen beide Projektteile darauf ab die Enzymologie zu beschreiben, welche komplexen Biosynthesen ökologisch und pharmazeutisch bedeutsamer mariner Naturstoffe zugrunde liegt. Dieses Wissen kann sich für die Etablierung von in vitro oder in vivo Platformen für die Produktion und die Biotechnologie bioaktiver Verbindungen als nützlich erweisen und erweitert zudem unser grundlegendes Verständnis wie strukturelle Komplexität in der Natur erzeugt wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Kooperationspartner: Professor Dr. Jörn Piel