Zelltypspezifische Funktionen der Bone Morphogenetic Proteins während der vaskulären Regeneration

• Antragstellerinnen: Privatdozentin Dr. Jennifer Esser; Privatdozentin Dr. Qian Zhou
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 439704927

Weltweit leiden mehr als 200 Millionen Menschen an der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit. In den letzten Jahren wurden viele verschiedene Ansätze zur therapeutischen Revaskularisierung verfolgt, darunter die Verabreichung von Wachstumsfaktoren, verschiedenen Proteinen mit intrinsischer proangiogener Aktivität, Stamm- bzw. Vorläuferzellen oder pharmakologisch wirksamen Molekülen. Bislang konnte jedoch weder eine konsistente Erfolgsrate, noch eine Umsetzung in den klinischen Alltag erreicht werden. Bone morphogenetic proteins (BMPs) gehören zur transforming growth factor β Superfamilie und wurden ursprünglich durch ihre Fähigkeiten der ektopen Knochenbildung entdeckt. Nach neueren Erkenntnissen spielen BMPs jedoch auch eine wesentliche Rolle im Gefäßsystem. Tatsächlich konnte für verschiedene BMP-Isoformen, wie z.B. BMP2 und 4 gezeigt werden, dass sie das Wachstum und die Migration von Endothelzellen regulieren. Ihre Wirkungsweise während der vaskulären Regeneration scheint zelltypabhängig zu sein. Jedoch fehlen hierzu bislang umfassende Analysen der beteiligten Signalwege. Im vorliegenden Antrag planen die Antragstellerinnen 1) eine systematische Evaluation der zellspezifischen Expression und Aktivität des BMP Signalweges in zwei experimentellen Mausmodellen der vaskulären Regeneration (Hinterbein-Ischämie und Karotis Ligatur mit Deendothelialisierung) sowie die Detektion von hoher zelltypspezifischer BMP Smad Signalen mittels der BRE:gfp transgenen Maus, 2) den Einfluss von BMP4-Defizienz während der Gefäßregeneration mit einem Fokus auf die Charakterisierung von vaskulären Zelltypen (Endothelzellen und glatte Gefäßmuskelzellen), sowie des „Zelltyp X“ (Zelltyp mit der höchsten BMP4 Expression, der unter Ziel 1) identifiziert werden wird), zu untersuchen und 3) die funktionellen Konsequenzen der BMP4-Defizienz für vaskuläre Zellen zu analysieren und hierbei insbesondere zelltypspezifische Transkriptom Veränderungen, die Zell-Phänotypen und die Modulation der heterozellulären Zellkommunikation zu untersuchen. Zusammengefasst, ist das Ziel dieses Antrags, ein tieferes Verständnis der zelltypspezifischen Funktionen der BMP-Signale zu erlangen, um zukünftig therapeutische Ansatzpunkte für den klinischen Alltag zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen