Adressierung des Transkriptionsfaktors c-Myb im Kontext von akuter myeloischer Leukämie (AML)

• Antragstellerin: Dr. Jasmin Krüll
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 440373522

Eine Regulation von Zellprozessen wie die Vervielfältigung ist für den menschlichen Organismus essenziell. Um eine Kontrolle dieser Prozesse zu gewährleisten, sind diverse Signalkaskaden aus interagierenden Proteinen von größter Wichtigkeit. Am Ende dieser Kaskaden stehen Transkriptionsfaktoren, welche mit DNA interagieren und somit das Ablesen ihrer Informationen starten können. Die Dysregulation eines Proteins wie eines Transkriptionsfaktors hat meist Krankheiten wie Krebs zur Konsequenz. Im Fall von akuter myeloischer Leukämie (AML) konnte eine Überaktivität des Transkriptionsfaktors c-Myb festgestellt werden. Die Interaktionen von c-Myb mit dem Co-Aktivator Proteinen CBP/p300 sowie mit dem Transkriptionsfaktor IID (TF IID) stellten sich als besonders relevant heraus. Das Ziel dieses Antrags besteht darin, AML mit unterschiedlichen Ansätzen zu adressieren. In diesem Zusammenhang soll zum einen die Interaktion von c-Myb zu CBP/p300 und zum anderen zu TF IID unterbunden werden. Genauer betrachtet, ist die KIX-Domäne der CBP/p300 Proteine sowie die TAD12-Subdomäne des TF IID für die Bindung zu C-Myb verantwortlich. Bislang sind keine besonders vielversprechenden Verbindungen für die Inhibition der c-Myb-KIX-Interaktion bekannt. Im Rahmen dieses Antrages wurden Zielstrukturen basierend auf der KIX-Domäne entworfen, welche c-Myb anstelle von CBP/p300 binden sollen.Des Weiteren konnte bei einem Hochdurchsatz Screening der Forschungsgruppe der Gastgeberin Prof. Angela Koehler eine Zielstruktur gefunden werden, welche die Interaktion zwischen c-Myb und TAD12 inhibiert. Diese soll im Rahmen dieses Projektes als Startpunkt verwendet und optimiert werden. Im Anschluss an die Synthesen soll eine Methode zur biologischen Evaluierung der zuvor hergestellten Zielstrukturen optimiert und angewendet werden. Mit den Resultaten sollen darauffolgend weitere verbesserte Zielstrukturen hergestellt und ebenfalls validiert werden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Angela Koehler, Ph.D.