Targeting the transcription factor c-Myb to address acute myeloid leukemia (AML)
Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
Cell Biology
Final Report Abstract
In Zellen gibt es viele Kontrollstellen innerhalb von Proteinsignalkaskaden für eine geregelte Zellproliferation und somit zur Prävention von Krebs. Eine der letzten Kontrollpunkte in diesen Kaskaden sind Transkriptionsfaktoren. Der Transkriptionsfaktor, c-Myb, spielt eine essenzielle Rolle in akuter myeloischer Leukämie (AML). Da Transkriptionsfaktoren in der Regel keine definierte Bindetasche besitzen, wurde für die meisten, wie auch für c-Myb, bisher kein Ligand gefunden, weshalb sie oft als undruggable beschrieben werden. Daher wurde sich innerhalb dieses Projektes auf die Unterbrechung der Protein-Protein-Interaktionen (PPI) zwischen c-Myb und der KIX-Domäne der Co-Aktivator Proteine p300 und CBP fokussiert, die bekannt dafür sind, eine tragende Rolle in AML zu haben. Eine Kristallstruktur dieses Komplexes ist bereits veröffentlicht, welche als Vorlage für ein Struktur-basiertes Liganden Design diente. Einige der Aminosäureseitenketten von KIX sollten im Rahmen dieses Projektes mit small molecules, welche den α-helikalen Charakter von Peptiden nachahmen, imitiert werden. Diese sogenannten Peptidomimetika wurden anstelle von Peptiden ausgewählt, um bessere pharmakokinetische Eigenschaften zu gewährleisten. Eine van Leusen Imidazol-Kupplung konnte unter Verwendung von Biphenylethern nicht erfolgreich durchgeführt werden, weshalb stattdessen Triazole hergestellt wurden. Die Synthese des Triazol Peptidomimetikums PepB1 konnte erfolgreich durchgeführt werden und Energieminimierungsrechnungen zeigten, dass es eine analoge Anordnung zum Imidazol PepB1 aufweisen sollte. Das Konzept sowie die Synthese von PepB1‘ könnte in der Zukunft für die Adressierung weiterer Zielproteine verwendet werden, welche keine Bindetasche besitzen, von denen jedoch eine Kristallstruktur einer wichtigen Protein-Protein-Interaktion bekannt ist.
