Mechanismen der Aktivierung des lysosomalen Ionenkanals TPC2, einer potentiellen neuen Zielstruktur für die Behandlung von lysosomalen Speicherkrankheiten bzw. neurodegenerativen Erkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Michael Grimm
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 440563025

Endolysosomale Ionenkanäle, insbesondere die Two-pore Kanäle (TPCs), sind sowohl in Hinblick auf ihre pathophysiologische Relevanz (mit Verbindungen zu verschiedenen Krankheiten) als auch vom strukturellen Standpunkt (bzgl. neuer CryoEM-Strukturen) aktuell von großem Interesse. Die Unsicherheit bezüglich der grundlegenden Eigenschaften von TPCs, einschließlich der Art ihrer Aktivierung und ihrer Ionenpermeabilität, in Verbindung mit einem begrenzten pharmakologischen Instrumentarium verlangsamt jedoch den Fortschritt. Das hier vorgeschlagene Projekt soll diese Unklarheiten aufklären und die entscheidenden Lücken schließen. Wir werden 1) neue chemische Instrumente validieren, um TPCs, insbesondere TPC2 in seinem physiologischen und pathophysiologischen Kontext zu untersuchen, und 2) die Entdeckung und das Design von TPC2-Wirkstoffen erleichtern, indem wir die Grundlagen für ein klareres Verständnis dafür legen, wie TPC2 verschiedene Ionen leiten kann in Reaktion auf unterschiedliche aktivierende Signale mit potentiell unterschiedlichen physiologischen Konsequenzen. Unter Verwendung einer Kombination aus Ca2+-Imaging, Molekularbiologie und Elektrophysiologie setzen wir die von uns entdeckten ersten lipophilen Agonisten von TPC2 ein, um zu demonstrieren, dass die Ionenselektivität von TPC2 Agonisten-abhängig ist und nicht statisch. Dies hat sehr weitgehende Auswirkungen auf die physiologischen und pathophysiologischen Funktionen und endogenen Aktivierungsmechanismen von TPC2 und folglich auch für Wirkstoffentdeckung und Wirkstoffdesign. Um TPC2 als neue Zielstruktur zu etablieren, z.B. für die Behandlung von lysosomalen Speicherkrankheiten bzw. neurodegenerativen Erkrankungen, sind Einblicke in diese unterschiedlichen Aktivierungsmechanismen und endogenen Stimulationswege von entscheidender Bedeutung und diese Arbeit zielt darauf ab, die bestehenden Wissenslücken zu schließen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen