Die Homöostase hippocampaler Netzwerke: Von intrazellulären Ca2+ Speichern zu stabilen Aktivitätsmustern

• Antragsteller: Professor Silvio-Olivier Rizzoli, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 440813539

Wie Neuronen und neuronale Netzwerke, die aus hochdynamischen Molekülen mit relativ kurzen Halbwertszeiten bestehen, stabile Aktivitätsmuster aufrechterhalten, bleibt eine der grundlegendsten Fragen in den Neurowissenschaften. Ein Schlüsselelement in diesem System ist die Ca2+ Homöostase. Während in den letzten 50 Jahren enorme Fortschritte in unserem Verständnis der Kopplung zwischen der Dynamik von Aktionspotenzialen und der intrazellulärer Ca2+-Dynamik erzielt wurden, bleibt der Zusammenhang zwischen Ca2+-Homöostase und der Stabilität der Feuerrate von Aktionspotentialen über langen Zeiträumen unklar. Insbesondere die Rolle wichtiger intrazellulärer Ca2+-Speicher, wie Mitochondrien und ER (Mito-Ca2+ und ER-Ca2+), bei der Homöostase der Neuronenaktivität ist nur wenig untersucht worden. In dem vorgeschlagenen Projekt wollen wir untersuchen, wie die homöostatische Kontrolle der Feuerrate auf molekularer Ebene ex vivo und in vivo umgesetzt wird. Wir werden mehrere Schlüsselfragen untersuchen, darunter die folgenden. 1) Welche sind die wichtigsten molekularen Signalwege, die die homöostatische Wiederherstellung der Aktivität als Reaktion auf eine Störung in hippocampalen Netzwerken regulieren? Wir gehen davon aus, dass die Ca2+-Regulation durch ER und Mitochondrien eine grundlegende Rolle in diesem Prozess spielt. 2) Werden ähnliche Mechanismen im Hippocampus von Mäusen während ihres natürlichen Verhaltens verwendet? 3) Was sind die regulatorischen strukturellen und funktionellen molekularen Mechanismen, die der Homöostase der Neuronenaktivität durch ER und Mitochondrien zugrunde liegen? Durch die Beantwortung dieser Fragen werden wir einen kausalen Zusammenhangs zwischen der Homöostase der Feuerrate und den ER/mitochondrialen Funktionen und Dysfunktionen herstellen. Wir werden einen interdisziplinären experimentellen Ansatz verwenden, der Elektrophysiologie, hochauflösende Mikroskopie und andere fortschrittliche Bildgebungsverfahren umfasst, die über den Stand der aktuellen Technik hinausgehen. Unsere Arbeit wird die Maschinerie identifizieren, die Beeinträchtigungen der Homöostase zugrunde liegen, und wird eine zweifache Wirkung habe. Erstens wird es starke Auswirkungen auf die Grundlagenforschung haben, da es neue Antworten auf eine grundlegende Frage in den Neurowissenschaften geben wird: Wie erhalten neuronale Netzwerke die Stabilität ihrer Funktion in einer sich ständig verändernden Umgebung? Zweitens wird es einen ebenso starken Einfluss auf die translationale Wissenschaft haben, da die Identifizierung der Mechanismen, die der Homöostase der Neuronenaktivität zugrunde liegen, neue konzeptionelle Strategien zur Verhinderung der Destabilisierung von Aktivitätsmustern bei zahlreichen Hirnerkrankungen liefern kann. Wir sind zuversichtlich, dass dieses ehrgeizige Projekt realisiert werden kann, zumal unsere Zusammenarbeit seit langem etabliert ist und bereits zu einer wichtigen Publikation geführt hat (Gazit et al., Neuron, 2016).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländ. Mitantragstellerin: Professorin Dr. Inna Slutsky