Validierung und funktionelle Charakterisierung neuer genetischer Faktoren für idiopathischen Kleinwuchs

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Christian Thomas Thiel
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 440849937

Die Körperhöhe eines Individuums ist in der Bevölkerung normalverteilt und stellt ein multifaktoriell vererbtes Merkmal dar. Eine Wachstumsverzögerung / Kleinwuchs liegt bei einer Körperhöhe unterhalb der 3. Perzentile der Norm oder mehr als zwei Standardabweichungen unter dem genetischen Zielbereich in der Familie vor. Diese stellt somit eine häufige klinische Fragestellung dar. Eine fehlende ursächliche Abklärung verhindert bislang in vielen Fällen jedoch eine mögliche Behandlung dieser Patienten. Im Gegensatz zur Variabilität der Körperhöhe in der Normalbevölkerung, wo Assoziationsstudien bislang einen Einfluss von häufigen Varianten auf bis 27,4% der Höhenvariabilität ergeben haben, konnten wir nachweisen, dass für den ausgeprägten Kleinwuchs insbesondere seltene Varianten ursächlich sind. Dies gelang uns durch den Nachweis monogener Ursachen über die positionelle Kartierung und anschließende funktionelle Charakterisierung in einzelnen Familien. Durch konsequente und systematische Rekrutierung und Phänotypisierung von bislang 735 Familien mit idiopatischem Kleinwuchs zeigte sich jedoch, dass die Identifizierung ursächlicher Gene durch eine große Lokusheterogenität erschwert ist. So ergaben unsere Untersuchungen, dass zwar ca. 10 % der Patienten eine Kopienzahlveränderungen als Ursache aufweisen, aber über konventionelle Methoden der diagnostischen Abklärung die genetischen Ursachen nur bei bis zu 13,6% geklärt werden können. Exom-Analysen an 200 Patienten ergaben daraufhin in den Vorarbeiten in Folge, dass weitere 16,5 % der Patienten Mutationen in bekannten Kleinwuchs-assozierten Genen aufweisen. Nach systematischer Charakterisierung von Varianten bei 254 Patienten nach Exom-Sequenzierung konnten wir bei 63 Kandidatengenen einen potentiellen ursächlichen Bezug zur Wachstumsstörung herstellen. Diese Ergebnisse zeigen, dass es durch die Methoden des Next Generation Sequencing möglich ist, neue Kandidatengene für Kleinwuchs zu identifizieren, jedoch der Nachweis von Veränderungen in weiteren Patienten notwendig ist. Ziel des vorliegenden Projektes ist nun die Identifizierung von Varianten in den 63 Kandidatengenen bei weiteren Patienten mit idiopatischem Kleinwuchs. Hier steht uns die Methode der smMIPs zur Verfügung. Über eine anschließende funktionelle Charakterisierung ausgewählter Kandidatengene, unter anderem mit den Methoden CRIPSR/Cas9 und massiv paralleler Sequenzierung, wollen wir zu Verständnis der pathomechanistischen Zusammenhänge der Wachstumsstörungen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen