Pathophysiologische Untersuchungen zur Genese der Hypercortisolismus-assoziierten Myopathie

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Halle; Professor Dr. Martin Reincke; Professor Dr. Benedikt Schoser
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 440885333

Das endogene Cushing-Syndrom (CS) manifestiert sich aufgrund der universellen Expression des Glucocorticoid-Rezeptors in nahezu allen Organsystemen als Multisystemerkrankung. Die späte Diagnose des CS ist mit einer hohen Morbidität und Mortalität assoziiert. Unsere vorläufigen Daten bei diesen Patienten legen nahe, dass die Beeinträchtigung der Muskelfunktion im Sinne einer Glukokortikoid-induzierten Myopathie eine relevante Komorbidität darstellt, die mit einer ungünstigen Langzeitprognose und einer reduzierten gesundheitsbezogenen Lebensqualität verbunden ist. Obwohl detaillierte mechanistische Studien beim Menschen fehlen, deuten aktuelle klinische Daten darauf hin, dass die CS-assoziierte Myopathie Ergebnis mehrerer additiver negativer Effekte sein könnte. Neben direkten Wirkungen von Exzess-Glukokortikoiden auf die Myozyten könnten Mangelernährung, Hypogonadismus, psychiatrische Komorbidität, psychomotorische Inaktivität und Insulinresistenz / Hyperglykämie zur Myopathie beitragen.Das übergeordnete Ziel dieses Antrags ist die Aufklärung der klinischen und molekularen Mechanismen, welche der Hyperkortisolismus-assoziierten Myopathie bei CS zugrunde liegen. Zu diesem Zweck führen wir eine randomisierte klinische Studie an 18 Patienten mit aktivem CS durch. Die Patienten werden unmittelbar nach einer kurativen Operation des CS in das Protokoll aufgenommen. 18 alters- und geschlechts-gematchte adipöse Patienten dienen als Kontrolle. Patienten und Kontrollen werden zu Beginn der Studie intensiv phänotypisiert, um klinische Faktoren zu identifizieren, die mit einer Myopathie assoziiert sind (Ziel 1). Patienten mit CS und adipöse Kontrollpersonen erhalten randomisiert (1:1) eine sechsmonatige körperliche Trainingsintervention oder alternativ ein Merkblatt mit Empfehlungen zur Selbstbehandlung der Myopathie (Kontrollgruppe). Nach 6 Monaten erfolgt eine Re-Evaluation von Patienten und Kontrollen, um klinische und biochemische Faktoren zu identifizieren, die mit der Verbesserung der Myopathie einhergehen (Ziel 2). Muskelbiopsien werden zu Studienbeginn und nach sechsmonatiger Trainingsintervention bzw. Kontrollvorgehen durchgeführt, um die molekulare Pathophysiologie der CS-assoziierten Myopathie zu untersuchen (Ziel 3). Im Anschluss erfolgt für alle Patienten und alle Kontrollpersonen weitere 6 Monate Trainingsintervention. Die klinische Phänotypisierung wird am Ende der Studie nach 12 Monaten wiederholt. Es ist unsere Hypothese, dass das muskuläre Training die Muskelfunktion und die Muskelmorphologie signifikant verbessern wird. Darüber hinaus werden die molekularen Untersuchungen der Muskelstruktur, der Histopathologie und der Transkriptomik dabei helfen, relevante zelluläre Mechanismen zu identifizieren, die zu einer CS assoziierten Myopathie führen. Zusammenfassend erwarten wir, die relevanten klinischen Determinanten und molekularen Mechanismen aufzuklären, welche bei Glucocorticoid-Exzess zum komplexen Schädigungsmuster der Muskulatur führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen