Funktion von Slack-Kaliumkanälen bei neuropathischem Schmerz und Pruritus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Neuropathische Schmerzen und chronischer Juckreiz betreffen weltweit Millionen von Menschen, beeinträchtigen die Lebensqualität erheblich und werden mit den derzeit verfügbaren Medikamenten nur unzureichend behandelt. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass Kalium (K+)-Kanäle eine wichtige Rolle bei der Schmerz- und Juckreizverarbeitung spielen, insbesondere bei der Regulation der Erregbarkeit sensorischer Neurone. Der kürzlich identifizierte K+-Kanal Slack (auch als Kcnt1, KNa1.1 oder Slo2.2 bezeichnet) ist in nichtpeptidergen C-Faser-Neuronen stark exprimiert, d. h. in einer Population von sensorischen Neuronen, die durch schmerzhafte und pruritogene Reize aktiviert werden. Unsere Vorarbeiten ergaben, dass Slack den sensorischen Input bei neuropathischen Schmerzzuständen und bei der Verarbeitung von nicht-histaminergem Juckreiz kontrolliert. Jedoch ist über die funktionelle Bedeutung von Slack und die Mechanismen, die seine Aktivität regulieren, bisher wenig bekannt. Ziel des Projekts war es, mit Hilfe von Mausmodellen die Funktionen von Slack in sensorischen Neuronen bei der Verarbeitung von neuropathischem Schmerz und Juckreiz zu untersuchen, spezifische Mechanismen der Slack-Aktivierung und -Modulation zu identifizieren und die Effekte einer pharmakologischen Slack-Aktivierung zu charakterisieren. Es stellte sich heraus, dass der Slack-vermittelte K+-Strom (IK) in sensorischen Neuronen nach einer peripheren Nervenverletzung reduziert ist und dass dies zur neuropathischen Hypersensitivität beiträgt. Außerdem konnten wir nachweisen, dass Slack in sensorischen Neuronen mit P2X3-Rezeptoren und TRP-Ankyrin-Typ 1 (TRPA1) Kanälen funktionell gekoppelt ist. Schließlich fanden wir heraus, dass Slack in sensorischen Neuronen wichtig für die Juckreizverarbeitung ist und dass Slack-Aktivatoren den nicht-histaminergen Juckreiz lindern. Daher könnte die gezielte Beeinflussung von Slack in Zukunft ein neuer Ansatz für die pharmakologische Behandlung von Schmerz und Juckreiz sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Functional Coupling of Slack Channels and P2X3 Receptors Contributes to Neuropathic Pain Processing. International Journal of Molecular Sciences, 22(1), 405.
Lu, Ruirui; Metzner, Katharina; Zhou, Fangyuan; Flauaus, Cathrin; Balzulat, Annika; Engel, Patrick; Petersen, Jonas; Ehinger, Rebekka; Bausch, Anne; Ruth, Peter; Lukowski, Robert & Schmidtko, Achim
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Slack Potassium Channels Modulate TRPA1-Mediated Nociception in Sensory Neurons. Cells, 11(10), 1693.
Zhou, Fangyuan; Metzner, Katharina; Engel, Patrick; Balzulat, Annika; Sisignano, Marco; Ruth, Peter; Lukowski, Robert; Schmidtko, Achim & Lu, Ruirui
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Slick Potassium Channels Control Pain and Itch in Distinct Populations of Sensory and Spinal Neurons in Mice. Anesthesiology, 136(5), 802-822.
Flauaus, Cathrin; Engel, Patrick; Zhou, Fangyuan; Petersen, Jonas; Ruth, Peter; Lukowski, Robert; Schmidtko, Achim & Lu, Ruirui
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Slick potassium channels control pain and itch in distinct populations of sensory and spinal neurons in mice. IASP World Congress on Pain 2022 Toronto, Canada.
Engel P.; Flauaus C.; Zhou F.; Petersen J.; Ruth P.; Lukowski R.; Schmidtko A. & Lu R.
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Discovery of a new activator of Slack potassium channels with robust efficacy in models of histamine-independent and chronic itch. Cold Spring Harbor Laboratory.
Balzulat, Annika; Zhu, W. Felix; Flauaus, Cathrin; Hernandez-Olmos, Victor; Heering, Jan; Sethumadhavan, Sunesh; Dubiel, Mariam; Frank, Annika; Menge, Amelie; Hebchen, Maureen; Metzner, Katharina; Lu, Ruirui; Lukowski, Robert; Ruth, Peter; Knapp, Stefan; Müller, Susanne; Steinhilber, Dieter; Hänelt, Inga; Stark, Holger ... & Schmidtko, Achim
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Distinct functions of sodium-activated potassium channels in pain processing. International Congress on Neuropathic Pain 2023 Lisbon, Portugal.
Lu R.; Zhou F.; Engel P.; Flauaus C.; Metzner K. & Schmidtko A.
