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Projekt
Induzieren therapeutischer Schwachstellen in vom Patienten abgeleiteten PDAC-Modellen durch gezielte Ausrichtung auf die Metabolom-zu-3D-Chromatin-Achse
Antragstellerinnen / Antragsteller
Privatdozentin Dr. Lena-Christin Conradi; Professor Dr. Argyris Papantonis
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426671079
Während der ersten Förderperiode nutzten wir die anwachsende Kohorte von Patienten-abgeleiteten Organoiden (PDOs) aus humanem Pankreaskarzinomgewebe (PDAC), um deren Abhängigkeit von der stoffwechselgesteuerten Genomdynamik aufzudecken. Wir konnten diese Kohorte auf der Grundlage einer hohen/niedrigen Expression eines wichtigen Chromatin-Bindungsfaktors, HMGB2, stratifizieren, dessen Häufigkeit mit der proliferativen Potenz und dem Stoffwechselzustand der von Patienten stammenden PDOs korreliert. HMGB2 kann pharmakologisch mithilfe eines neuartigen senogenen Wirkstoffs, ICM, angegriffen werden, der insbesondere in HMGB2-reichen Zellen einen stärker glykolytischen Zustand induziert. ICM-behandelte PDOs können daher durch gleichzeitige Hemmung der Glykolyse mithilfe des PFKFB3-Inhibitors KAN0438757 effizient angegriffen werden. Eine Kombination aus Genomik und Funktionstests in Zelllinien, PDOs und Mausmodellen zeigte, dass unser Ansatz eine neue, medikamentöse Schwachstelle in PDAC identifizierte, die auf die Metabolom-Chromatin-Achse abzielt. Angesichts der Tatsache, dass die pharmakologische Therapie von HMGB2 in PDAC-Zellkernen die Zellalterung induziert und dass die glykolytische Hemmung die Histonmodifikationen global verändert, werden PDACs, die einer solchen Doppelbehandlung unterzogen werden, weniger proliferativ und wahrscheinlich anfälliger für eine Chemotherapie. In der 2. Förderperiode werden wir diese Annahme mittels modernster Genomik (einschließlich 3D-, räumlicher und Einzelzell-Genomik) in PDOs und Mausmodellen der CRU5002-Kohorten testen. Wir planen, die sich verändernde 3D-Chromatinlandschaft von Metabolom-abhängigen Enhancern und das veränderte Metabolom von PDAC-PDOs, die mit senogenen Arzneimitteln behandelt werden, abzubilden. Pankreaskarzinome werden auf diese Weise in Richtung Glykolyse-abhängiger Phänotypen gedrängt und anschließend mit Metabolom-verändernden Inhibitoren kombiniert. Wir wollen unter diesem Therapieansatz auch ein einzelnes Zell- und räumliches Verständnis unter kombinatorischer Behandlung in vivo generieren. Zu diesem Zweck werden wir mit CP1 zusammenarbeiten, um Zugang zu primären Tumor- und Metastasen-abgeleiteten PDOs zu erhalten und für Hochdurchsatztests von FDA-zugelassenen Arzneimitteln mit unseren ICM- und KAN0438757-Wirkstoffen sowie mit CP2 für die weitere genomische Charakterisierung von PDOs und klinischen Proben. Wir werden uns auch mit SP1 für die Sekretomanalyse von ARID1A-defizienten Tumoren und mit SP4 für die Analyse der Konsequenzen der GSK3β-Signalübertragung auf das PFKFB3-Targeting befassen. Gemeinsam mit SP8 werden wir den Einfluss einer Störung der Glykolyse auf eine erhöhte RNAPII-vermittelte Transkriptionsverlängerung bei PP2A-Hemmung untersuchen. Zusammenfassend wird diese natürliche Fortsetzung unseres ursprünglichen CRU5002-Projekts neue mechanistische und klinisch relevante Einblicke in die PDAC-Biologie liefern mit hohem Potential zur Translation.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
