Pathophysiologie der Dystonie - Rolle von Gen-Umwelt Interaktionen und gemeinsame Pathophysiologische Pfade

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Andrea Kühn; Professor Dr. Jens Volkmann
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441083215

Die Dystonien sind seltene Bewegungsstörungen, Trotz diverser Etiopathogenesen teilen sie eine gemeinsame klinische Präsentation mit motorischen Defiziten, die von einer Netzwerkstörung motorischer Regelkreise des Gehirns ausgehen, die von verschiedenen Gendefekten, Hirnläsionen, Umweltfaktoren oder auch idiomatisch verursacht sein können. Es ist unklar, wie unterschiedliche vererbte molekulare Defekte neuronale Funktionsstörungen auf Mikroschaltkreis- und Netzwerkebene verursachen können und zur Manifestation von Dystonie über eine gemeinsame pathophysiologische Endstrecke führen können. Erbliche Dystonien bieten eine einzigartige Chance um diesen pathophysiologischen Weg von der molekularen zur Netzwerkstörung in Modellsystemen zu untersuchen. Allerdings fehlt den meisten transgenen Nagermodellen ein überzeugender dystoner Phänotyp. Gen-Umwelt-Wechselwirkungen bei der Dystonie-Pathogenese werden in erblichen Formen mit reduzierter Penetranz diskutiert. Basierend auf der Hypothese eines "Second Hit" konnten wir den dystonen Phänotyp in transgenen Nagetieren, die die menschlichen Mutationen von TOR1A (DYT1) beherbergen, auslösen, indem wir die Tiere einem sensomotorischen Stressor aussetzten. Dieses Triggermodel wird auf THAP1- (DYT6) und GNAL- (DYT25) Mutationen erweitert, wodurch wir transkriptomische, metabolische und physiologische Veränderungen des ZNS im Zusammenhang mit der Veranlagung und dem Auftreten von Dystonien nach einem Umwelttrigger erkennen können. Das EurDyscover-Konsortium vereint herausragendes Know-how aus ganz Europa in den Bereichen molekulare Neurobiologie, Zell- und Systempathophysiologie sowie Verhaltens- und klinische Neurowissenschaften, um: a) Krankheitsmechanismen zu untersuchen und gemeinsame (und neuartige) Erkrankungen zu identifizieren, um pathophysiologische Pfade von der molekularen zur Hirnnetzwerkebene unter Verwendung genetisch und phänotypisch relevanter Mausmodelle genetisch divergenter Dystonien (DYT1, DYT6, DYT25) aufzuzeigen; b) die Pathophysiologie und den Krankheitsverlaufs der monogenen und sporadischen Dystonie bei Patienten durch Identifizierung klinischer Biomarker vorherzusagen; c) die derzeitige klinische Diagnose von Dystonie durch molekulare Biomarker zu unterstützen, die an einem Multiomis-Ansatz durch den Vergleich von Maus- und Menschengewebe ermittelt wurden. Multi-Omics, fMRT, MEG, TMS, LFP, LTP / LTD, PAS, Optogenetik und in-vivo-Calcium-Bildgebung werden verwendet, um Veränderungen des Hirnnetzwerks in Nagetiermodellen und menschlicher Dystonie zu charakterisieren. Für klinische Studien werden Patienten aus verschiedenen europäischen Ländern mit Hilfe von Dystonia Europe und dem Deutschen Dystonie-Register rekrutiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich, Italien, Portugal, Tschechische Republik
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor Dr. Robert Jech; Professor Albino Oliveira-Maia, Ph.D.; Professor Antonio Pisani, Ph.D.; Professorin Dr. Marie Vidailhet