Die seltenste der seltenen - nicht-kodierenden RNA-Untersuchungen in der Pathogenese des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms

• Antragstellerin: Professorin Dr. Karima Djabali
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441083670

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) ist eine seltene genetische Störung, die durch eine De-novo-Punkt-Mutation im LMNA-Gen verursacht wird und zu einer Fehlspleißung und Produktion eines verkürzten Lamin-A-Proteins mit dem Namen Progerin führt. Kinder zeigen typische Symptome eines beschleunigten Alterns und sterben im Teenageralter aufgrund einer beschleunigten Arteriosklerose und einer Herz-Kreislauf-Erkrankung. Die zugrunde liegenden Pathomechanismen sind weiterhin unklar, und klinische Studien haben nur begrenzten Erfolg gezeigt. Basierend auf aufregenden jüngsten Arbeiten von Konsortiumsmitgliedern stellen wir die Hypothese auf, dass nichtkodierende RNAs (ncRNAs) kausal mit pathologischen HGPS-Merkmalen auf Zell-, Gewebe- und Organismusebene verbunden sind. Dazu gehören die Rolle von ncRNAs bei HGPS-verknüpften Fehlspleißereignissen, der Beitrag von schadensinduzierten ncRNAs zur Aktivierung der DNA-Schadensantwort (DDR) und zur Induktion der zellulären Seneszenz sowie die Rolle von intrazellulären und sekretierten Mikro-RNAs (miRs) bei pro -Fibrotisches Signal im kardiovaskulären Gewebe. Zur Identifizierung von ncRNAs in endothelzellspezifischen und systemischen HGPS-Mausmodellen sowie in Fibroblasten und induzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten und Patienten werden modernste Sequenzierungstechnologien auf Einzelzellenebene im kardiovaskulären Gewebe eingesetzt in verschiedenen Geweben verwandter laminopathischer Patienten. Identifizierte ncRNAs werden funktional auf ihre Beteiligung an DDR, Fehlspleißung und pro-fibrotischem Signal in zellulären HGPS-Krankheitsmodellen getestet. Schließlich werden wir Wirkstoffe auf Oligonukleotidbasis gegen die vielversprechendsten ncRNAs in HGPS-Mausmodellen verwenden, um ihre kausale Beteiligung an der Krankheitspathologie zu untersuchen und ihr Potenzial als neuartige therapeutische Reagenzien zu testen. ncRNAs sind im Zusammenhang mit HGPS ein bislang wenig erforschter Aspekt. Wir gehen davon aus, dass unser Konsortium ncRNA-verknüpfte HGPS-Krankheitspfade identifizieren wird, die den Weg zu neuen, effizienteren Therapieansätzen auf der Basis von ncRNA-neutralisierenden Reagenzien (Antisense-Oligos, AntagomiRs) ebnen können. Das transnationale und interdisziplinäre Projekt umfasst Hauptforscher aus Schweden, Italien, Österreich und Deutschland, darunter Experten für HGPS-Mausmodelle und für molekularbiologische Analysen von Zellphänotypen, klinische Forscher, die an der Diagnose und Behandlung laminopathischer Patienten beteiligt sind, sowie den weltweit größten Progerie-Patienten Interessenvertretung (PRF https://www.progeriaresearch.org).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Italien, Österreich, Schweden
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Dr. Fabrizio d' Adda di Fagagna; Pia Bernasconi, Ph.D.; Professorin Maria Eriksson, Ph.D.; Professor Dr. Roland Foisner