Charakterisierung von physiologischen und pathophysiologischen N-Ank Proteinen in Membranformung und zellulärer Morphogenese

• Antragstellerin: Professorin Dr. Britta Qualmann
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441176847

Zellen von mehrzelligen Organismen müssen spezifische Morphologien annehmen. Die meisten Zellen mehrzelliger Organismen unterliegen während der Entwicklung ausgefeilten Formmodulationen. Neuronen weisen umfangreiche Veränderungen der Morphologie während der Bildung des neuronalen Netzwerks auf. Die molekularen Mechanismen, die zu Veränderungen der Membrantopologie führen, sind jedoch bei weitem nicht verstanden - vor allem, weil das Wissen über membranformende Proteine, die lokale Membrankrümmungen fördern können, noch begrenzt ist. Unsere Analysen haben kürzlich gezeigt, dass mehrere Mitglieder einer großen, bisher nicht erkannten Proteinfamilie, die wir als N-Ank-Proteine bezeichnen, spezifische molekulare Eigenschaften verwenden, um Membranen zu binden und zu formen. Übereinstimmend ergaben funktionelle Analysen, dass das beispielhaft charakterisierte N-Ank-Protein Ankycorbin eine wichtige Rolle bei der frühen Morphogenese von Neuronen spielt. Die hier vorgeschlagene umfassende Charakterisierung der molekular-mechanistischen Eigenschaften von bisher nur vorhergesagten Mitgliedern der N-Ank-Familie, die mit verschiedenen menschlichen Krankheiten und Pathophysiologien in Verbindung gebracht wurden, und ihrer zellulären Rolle in Physiologie und Krankheit soll auf der einen Seite die Universalität des N-Ank-Moduls aufzeigen und zum anderen distinkte zelluläre Funktionen von N-Ank-Proteinen definieren und erklären.Wir planen, die Bedeutung und den Beitrag der folgenden entscheidenden Mechanismen zu untersuchen: i) Membraninsertion durch eine N-terminale amphipathische α-Helix, ii) Krümmungserfassung durch die gekrümmte Raumstruktur von Ankyrin-Repeats und iii) coiled coil-vermittelte Selbstassoziation zur Bildung von Nanodomänen in der Plasmamembran bei der Membranbindung und -formung von Wildtyp- und krankheitsassoziierten Versionen verschiedener N-Ank-Proteine. Darüber hinaus werden wir die spannende Arbeitshypothese einer physikalischen und möglicherweise auch funktionalen Kooperation verschiedener Membrantopologien-erkennender und -modulierender Proteine, d. h. von Mitgliedern der N-Ank- und F-BAR-Proteinfamilie, bei der Formung von Membranen und ganzen Zellen verfolgen. Nach Analysen einer putativen Kooperation, Redundanz und/oder unterschiedlichen Funktion dieser membranformenden Proteine werden wir ihre vermutete funktionelle Kooperation in der Neuromorphogenese untersuchen.Zusammenfassend schlagen wir hier vor, physiologische und pathophysiologische N-Ank-Proteine, eine neue Klasse leistungsfähiger membranformender Proteine, molekular zu charakterisieren und damit der N-Ank-Protein-Superfamilie mechanistische und zellbiologische Funktionen zuzuweisen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen