Identifizierung und funktionelle Charakterisierung neuer monogener Ursachen und modifizierender genetischer Faktoren der Nephronophthise

• Antragstellerin: Dr. Friederike Petzold
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441216213

Mit einer Prävalenz von 10-15 % der Weltbevölkerung wird die chronische Niereninsuffizienz (CKD) zunehmend als globales Gesundheitsproblem erkannt. Ätiologisch spielen hereditäre Nierenerkrankungen als fünfthäufigste Ursache der CKD und terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) eine wichtige Rolle. Dabei stellt im Erwachsenenalter die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) die häufigste genetische Ursache einer ESRD dar, während im Kindes- und Jugendalter zumeist die Nephronophthise (NPH) zugrunde liegt. NPH ist eine chronische Nierenerkrankung, die histologisch durch zunehmende kleinzystische Umwandlung und interstitielle Fibrose gekennzeichnet ist und rezessiv vererbt wird. Man unterscheidet NPH Formen mit isolierter Nierenbeteiligung von syndromalen Formen mit zusätzlich extrarenaler Organmanifestation. NPH sowie ADPKD lassen sich dem Spektrum der renalen Ziliopathien zuordnen, denen dysfunktionale Signalwege primärer Zilien zugrunde liegen. Obgleich sich mit der Identifizierung von bislang mehr als 20 NPH-verursachenden Genen unser Krankheitsverständnis enorm erweitert hat, bleibt die Mehrzahl der klinisch vermuteten Fälle mit NPH weiterhin genetisch ungelöst. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es i) neue monogene Ursachen der NPH unter stufenweiser Anwendung spezifischer Genpanels sowie Exom- und Genom-weiter Sequenzierungsstrategien zu identifizieren, ii) modifizierende genetische Faktoren zu detektieren, die die phänotypische Variabilität innerhalb einer Kohorte von Familien mit und ohne extrarenale Organbeteiligung bei zugrundeliegender NPHP1-Deletion begründen, und iii) neue pathophysiologische Mechanismen im Hinblick auf funktionelle und strukturelle Defekte der Zilien anhand von Zell- und Tiermodellen zu charakterisieren, um neue therapeutische Ansätze zu entwickeln. Die Arbeitsgruppe von Sophie Saunier am Imagine Institute of Genetic Diseases in Paris stellt mit ihrer hervorragenden Infrastruktur, den innovativen Forschungsmethoden und der weitreichenden Erfahrung auf dem Gebiet der Ziliopathien ein optimales Umfeld dar, um das vorliegende Projekt erfolgreich umzusetzen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Gastgeberin: Dr. Sophie Saunier, Ph.D.