Regulation der extrazellulären Matrix durch Dopamin während des Lernens im erwachsenen Alter.

• Antragsteller: Dr. Renato Frischknecht; Professor Dr. Max Fabian Happel
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441274012

Das zentrale Ziel dieses Projekts ist es zu verstehen, wie Brevican, ein Schlüsselprotein der extrazellulären Matrix (ECM) des Gehirns, die kortexabhängige Plastizität und das Lernen bei erwachsenen Nagetieren beeinflusst. Wir haben gezeigt, dass experimenteller Abbau der ECM im sensorischen Kortex die kognitive Flexibilität beim Umkehrlernen erhöht. Vor kurzem haben wir beschrieben, dass es in der frühen Phase des Lernens zu einer vorübergehenden Herunterregulierung des ECM-Proteins Brevican kommt. Unsere Hypothese ist, dass die initiale Herunterregulierung der ECM die synaptische Plastizität fördert, die für Lernen von grundlegender Bedeutung ist. Wir spekulieren, dass im erwachsenen Gehirn eine solche lernabhängige Regulation der ECM von dopaminerger Neuromodulation abhängig ist, welche die Verhaltensrelevanz von Ereignissen kodiert. In diesem Projekt wollen wir daher die bisher unbekannten molekularen und neuromodulatorischen Mechanismen untersuchen, die zu einer ECM-Regulation während initialer Lernprozesse beitragen und eine Ausbildung langfristiger Gedächtnisinhalte ermöglichen. Insbesondere interessieren wir uns für 1) die Lokalisierung und den Zeitpunkt der ECM-Regulierung beim Lernen im Gehirn 2) die molekularen Mechanismen der ECM-Regulierung und ihre Auswirkungen auf Lernen und Gedächtnis, sowie 3) die Rolle des lernrelevanten Neuromodulators Dopamin. Hierzu untersuchen wir die Expression und Proteolyse spezifischer ECM-Proteine mit Hilfe von Biochemie und Immunhistochemie im auditorischen Kortex der Maus und anderen lern-relevanten Hirnarealen (Hippocampus, präfrontaler Kortex) unmittelbar nach dem initialen Training. Um potenzielle Schlüsselmechanismen der ECM-Regulierung zu untersuchen, die das anfängliche Lernen steuern, haben wir eine Reihe von Verhaltensexperimenten mit verschiedenen Störungsansätzen abgeleitet: Wir werden 1) die Proteolyse der ECM durch Mikroinjektionen von Metalloproteinase-Blockern in lernrelevanten Hirnarealen in frühen Trainingsphasen unterbinden, 2) die Expression von ADAMTS4 und 5 über small-hairpin RNA-Interferenz gezielt abschalten und 3) die Ausschüttung von Dopamin durch optogenetische Aktivierung der Ventralen Tegmentalen Area (VTA) blockieren oder steigern. Durch chronische mehrkanalige Ableitungen der kortikalen Schaltkreisaktivität wollen wir die Plastizität der adulten kortikalen Frequenzrepräsentation in der Hörrinde und die ECM-Regulierung, die durch die klassische Konditionierung induziert wird, aufeinander abbilden. Mit unserer komplementären Expertise wollen wir die ECM-Regulierung als Grundvoraussetzung für den Erwerb von Lernen und die anschließende Bildung von Langzeitgedächtnissen identifizieren. Unser Ziel ist es, ein Verständnis der dieser Regulation zugrundeliegenden molekularen und neuromodulatorischen Kontrollmechanismen auf molekularer, physiologischer und verhaltensbezogener Ebene zu erlangen und damit die Zusammenführung zweier aktueller Forschungsgebiete zu unterstützen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen