PROSPAX: ein integriertes multimodales Modell zur Progression spastischer Ataxien

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Elena Irene Rugarli; Professor Dr. Matthis Synofzik
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441409627

Spastische Ataxien (SPAX) umfassen eine expandierende Gruppe von >100 seltenen neurodegenerativen Erkrankungen, die durch eine gemeinsame Schädigung des Kleinhirns und des corticospinalen Trakts (CST) gekennzeichnet sind. Während die rasche aktuelle genetische Stratifizierung dieser Erkrankungsgruppe die Entwicklung von zielgerichteten molekularen Therapien ermöglicht, wird die Planung effektiver Therapiestudien für SPAX durch den Mangel an validen Studien-Zielparametern und Natural History Studien limitiert. Durch Zusammenschluß aller großen europäischen Ataxie- und Spastik-Netzwerke und aufbauend auf unseren bisherigen erfolgreichen Netzwerken und Datensätzen, wird PROSPAX ein paradigmatisches IRDiRC-geleitetes, integriertes Trial-Ready-Modell der Krankheitsprogression und mechanistischen Evolution von SPAX etablieren. Dieses wird es erlauben, sowohl die selektive wie auch die überlappende Dysfunktion des Kleinhirns und des CST in der Krankheitsevolution zu verfolgen und zu verstehen. Im Rahmen einer zweijährigen transatlantischen Natural History Studie werden wir klinische, patientenbasierte, digitale und molekulare Zielparameter longitudinal validieren. Zudem wird PROSPAX sowohl existierende wie auch neu entwickelte Studien-Zielparameter verwenden, die eine bessere Sensitivität gegenüber krankheitsbedingten Veränderungen haben werden. Diese Zielparameter umfassen einen neuen klinischen SPAX Composite Score; eine Smartphone-basierte mHealth Untersuchungsbatterie für die sensorbasierte Erfassung von Bewegungen im Alltagsleben und patientenbasierte Zielparameter (SPAX.app); und multimodale MRI Radiomics unter Verwendung von innovativen Machine Learning-Methoden für mulitzentrische MRI-Analyse, inklusive besonderer Fokussierung auf infratentorielle Gehirnregionen. Die longitudinale Validierung von gezielten Flüssig-Biomarkerkandidaten wird komplementär durch einzelzell-basierte Multi-Omics Studien in Mausmodellen ergänzt. Dieses wird es erlauben, gemeinsame Signalwege und Vulnerabilitäten zwischen cerebellären und corticospinalen Neuronen zu identifizieren und neue spezifische molekulare Biomarker zu entdecken. Am Beispiel der zwei häufigsten SPAX (SPG7, ARSACS) wird PROSPAX somit einen paradigmatischen trial-readiness Ablauf für die Kartierung von Krankheitsverlauf und multimodalen Zielparametern etablieren, der für viele der >100 anderen SPAX Erkrankungen ebenfalls anwendbar sein wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich, Großbritannien, Italien, Kanada, Niederlande, Türkei
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professorin Dr. Nazli Basak; Professor Dr. Bernard Brais; Professorin Dr. Rita Horvath, Ph.D.; Professor Dr. Filippo Santorelli; Professorin Dr. Sophie Tezenas du Montcel; Professor Dr. Bart van de Warrenburg