Erweiterung des Mausrepertoires des über synaptische Aktivität gesteuerten Transkriptionsprogramms um ein Primatenspezifisches Gen: Konsequenzen für neuronale Funktionen und kognitive Fähigkeiten.

• Antragsteller: Professor Dr. Hilmar Bading
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441538814

Die neuronale aktivitätsgesteuerte Genexpression ist die Grundlage für langanhaltende Anpassungen des Gehirns, die für kognitive Funktionen wie Lernen und Gedächtnis entscheidend sind. Die Funktionen prominenter aktivitätsinduzierter Gene wie Bdnf, Egr1 oder Npas4 wurden hauptsächlich bei Nagetieren untersucht. Diese Studien haben für sie zentrale, plastizitätsrelevante Funktionen aufgezeigt; es wird allgemein angenommen, dass ihre Rolle grundsätzlich bei anderen Säugetierarten, einschließlich Primaten und Menschen, identisch ist. Im großen und ganzen ist dies wahrscheinlich richtig. Das aktivitätsgesteuerte Genexpressionsprogramm ist jedoch nicht völlig generisch und zwischen Spezies auch nicht identisch. Zum Beispiel wurde kürzlich gezeigt, dass eine kleine Anzahl von Genen, die durch synaptische Aktivität in menschlichen Neuronen aktiviert werden, keine Orthologen bei Nagetieren haben. Ein in diesem Zusammenhang besonderes Gen ist das ‚long non-coding RNA gene LINC00473‘, ein primatenspezifisches Gen, das durch synaptische Aktivität in menschlichen Neuronen schnell und besonders robust hochreguliert wird. Wie zu erwarten für ein Gen, dem ein Maus-Ortholog fehlt, sind seine Funktionen in Neuronen nicht charakterisiert. Da das aktivitätsgesteuerte Genexpressionsprogramm für kognitive Funktionen erforderlich ist, vermuten wir, dass LINC00473 die Entwicklung der Gehirnfunktionen in der zum Menschen führenden Linie beeinflusst hat. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass die Humanisierung von Mausneuronen durch LINC00473-Expression Plastizitätsprozesse beeinflusst, ein Ergebnis, das unserer Hypothese entspricht. In diesem Projekt planen wir, ‚gain-of-function’ Experimente in Maus-Neuronen in Kultur und in Mäusen in vivo durchzuführen. Zusätzlich planen wir ‚loss-of-function‘ Experimente mit aus iPS-Zellen stammenden menschlichen Neuronen, um die Auswirkungen des primatenspezifischen Gens LINC00473 auf neuronale Morphologie, intrazelluläre Signalverarbeitung, Genregulation und elektrophysiologische Eigenschaften zu untersuchen, und zusätzlich die zugrunde liegenden Mechanismen aufzuklären. Verhaltensstudien werden durchgeführt, um zu untersuchen, ob die Humanisierung von Mausneuronen durch Erweiterung des Transkriptoms der Maus mit einem primatenspezifischen, aktivitäts-regulierten Gens die kognitive Leistungsfähigkeit beeinflusst. Die Identifizierung der Funktionen von LINC00473 in Neuronen kann Mechanismen aufzeigen, die an der evolutionären Entwicklung kognitiver Fähigkeiten des Menschen beteiligt sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen