Identifikation von Regulationsmechanismen der TBXT Genexpression in Chordomen

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Barth; Dr. Kevin Mellert
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441595227

Chordome sind seltene, primäre maligne Knochentumoren mit notochordale Differenzierung, die zu den „orphan diseases“ gezählt werden. Prädelektionsstellen sind der Clivus und das Os sacrum. Therapie der Wahl ist die Chirurgie mit wenn möglich kompletter Resektion. Chordome sprechen schlecht auf eine konventionelle Chemo- und oder Radiotherapie an. Wir verfügen über die weltweit größte Chordomzelllinienbank und über eine umfangreiche Chordomgewebebank. In unseren aktuellen Studien konnten wir nachweisen, dass Chordome aufgrund der Lokalisation (clival versus sakral) unterschiedliche Profile betreffs einiger HOX Gene haben, die in der anterior-posterioren Achsenentwicklung eine entscheidende Rolle spielen und folglich neben einer unterschiedlichen Klink auch auf eine unterschiedliche Biologie clivaler und sakraler Chordome hinweisen. Erste Vorversuche von uns weisen zu dem daraufhin, dass eine Inhibition dieser Moleküle Apoptose in Chordomlinien auslösen und folglich mögliche Ziele für eine Therapie darstellen können.Weiter soll die Regulation der Expression von Brachyury untersucht werden. Brachyury scheint das Schlüsselmolekül zu sein, welches in der Biologie von Chordomen die entscheidende Rolle spielt. Von uns durchgeführte Pilotstudien legen nahe, dass dieses Molekül über miRNAs gesteuert wird. Folglich soll dieser Signalweg weiter definiert und hinsichtlich einer möglichen Regulation von Brachyury untersucht werden.Die Basis zur Bearbeitung dieser Fragen stellen die umfangreiche Zellliniensammlung und Tumorbank inklusive klinischer Daten dar. Die angewandten Techniken und Methoden sind etabliert und beinhalten klassische Zellkultur mit Stimulations- und Inhibitionsversuchen und molekularbiologische Ansätze wie Transfektionen, Proliferationsmessung, Apoptose-Assays, Western Blots, Immunhisto/zytologie, quantitative PCR, Zellzyklusanalysen und Maus-Xenografting. Diese Studie liefert die erste umfangreiche, integrierende Analyse von in vitro und in situ Daten mittels der größten verfügbaren Chordomzelllinienkollektion und einer Tumorbank durch einen vielseitigen Ansatz zur Biologie von Chordomen. Fernziel ist die Erkennung neuer Angriffspunkte für eine zielgerichtete Therapie durch Regulation des in Chordomen essentiellen Transkriptionsfaktors Brachyury.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen