Erforschung der Adipositas Erkrankung in Bezug auf den mTOR Signalweg und diesen regulierende mikroRNAs sowie auf epigenetische Veränderungen im Methylierungsmuster Adipositas assoziierter Gene

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Sebastian Holländer; Privatdozentin Claudia Rubie, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Gastroenterologie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441645438

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In vorliegendem Antrag wurde die Bedeutung von bariatrischer Chirurgie im Rahmen der Adipositas Erkrankung für die Expression von Genen des mTOR-Stoffwechselweges untersucht. Das Gen mTOR (mammalian/ mechanistic target of rapamycin) spielt eine Schlüsselrolle in mehreren wichtigen anabolen und katabolen Stoffwechselprozessen des menschlichen Körpers. Durch die Expression von mTOR und seinem Downstream-Target p70S6K wird beispielsweise die Proteinsynthese, die Glykolyse sowie die Adipo- und Lipogenese induziert. Im Rahmen des vorliegenden Antrags wurde bei 22 adipösen Probanden und 20 normalgewichtigen Kontrollprobanden zu verschiedenen Versuchszeitpunkten prä- und postoperativ peripheres Venenblut entnommen. Nach Entnahme von mononukleären Zellen des peripheren Blutes wurde die mRNA isoliert und die cDNA synthetisiert. Anschließend wurde eine qRT-PCR durchgeführt, um die Genexpression von mTORC1 (mTOR & p70S6K) und dem mTORC2 zugehörigen AKT zu untersuchen. Alle Daten auf der mRNA Ebene wurden auch auf der Proteinebene bestätigt. Im Vergleich zur normalgewichtigen Kontrollgruppe zeigte sich präoperativ eine signifikant erhöhte mRNA-Expression von mTOR und p70S6K. Die Genexpression des mTORC1 korrelierte positiv mit dem Gewicht und dem BMI. Dies war bei AKT nicht der Fall. Während der postoperativen Tage reduzierte sich die mRNA-Expression von mTOR und p70S6K signifikant verglichen mit dem präoperativen Zustand. In den folgenden drei und sechs Monaten blieb die Genexpression von mTOR und p70S6K signifikant reduziert. AKT als Bestandteil des mTORC2 dient einerseits als Gegenspieler zu mTORC1 und andererseits auch als Upstream-Target von mTORC1 als direkter Induktor. Die für mTORC1 nachgewiesene mRNA Expression konnte für mTORC2 nicht nachgewiesen werden. Erst 12 Monate postoperativ glich sich die mRNA-Genexpression aller drei Zielgene wieder der ursprünglichen Expression an. Postoperativ zeigte sich eine signifikante Remission des Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) bei ca. 75% der an T2DM erkrankten Patienten. Alle Patienten mit T2DM und arterieller Hypertonie konnten ihre Medikation postoperativ reduzieren. Es ist vorstellbar, dass die bariatrische Intervention die Dysregulation des mTOR-Stoffwechselweges bei Insulinresistenz durch die verringerte Genexpression von mTORC1 aufhebt. Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass im Rahmen der Adipositas und des T2DM die Proteine mTOR und p70S6K verstärkt exprimiert werden könnten, wodurch das Insulin-Rezeptor-Substrat an der Zellmembran gehemmt wird. Dadurch könnte sich nach längerer Hemmung eine Insulinresistenz ausbilden. Durch die verringerte mTOR Genexpression könnte diese Dauerhemmung abgebaut und die Insulinresistenz postoperativ reduziert werden. Die Ergebnisse unserer Untersuchung zeigen, dass der mTORC1-Stoffwechselweg eine wichtige Rolle im Verständnis der Entwicklung und Behandlung metabolischer Erkrankungen wie Adipositas und T2DM spielt.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Bariatric surgery counteracts insulin dependency of adipose patients under the simultaneous significant reduction of mTOR gene expression. In Innovative Surgical Sciences 6 (Special Suppl 1): S1–S80
  I. Schwörer, C. Rubie, L-K. Feiner, S. Holländer & M. Glanemann
  
• Deutschen Chirurgenkongress 2021 (DGCH Annual Congress 2021): I. Schwörer, C. Rubie, L-K. Feiner, S. Holländer, M. Glanemann. Bariatric surgery counteracts insulin dependency of adipose patients under the simultaneous significant reduction of mTOR gene expression
  I. Schwörer, C. Rubie, L-K. Feiner, S. Holländer & M. Glanemann
  
• Einfluss bariatrischer Chirurgie auf die Insulinabhängigkeit adipöser Patienten und auf die Expression von Genen des mTOR-Signalweges. Mittelrheiner 12.10.2023 – 13.10.2023
  Laura Kim Feiner, Isabella Schwörer, Sebastian Holländer, Matthias Glanemann & Claudia Rubie
  
• Bariatric surgery counteracts insulin dependency of adipose patients under the simultaneous significant reduction of mTOR gene expression. DCK 16.04.2024 – 18.04.2024
  Laura Kim Feiner, Isabella Schwörer, Sebastian Holländer, Matthias Glanemann & Claudia Rubie