Entwicklung Liganden-basierter Targeted Delivery Vehikel für den murinen C-Typ Lektin Rezeptor Langerin

• Antragsteller: Professor Dr. Marc Nazare; Professor Dr. Christoph Rademacher
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441778902

C-Typ Lektine (CLRs) sind die größte und vielfältigste Familie der Kohlenhydrat-bindenden Proteine der Säugetiere. Besonders die Mitglieder dieser Familie, die als Rezeptoren auf Immunzellen exprimiert werden, sind in wichtigen Prozessen der Erregererkennung und Selbst-/Nichtselbstdifferenzierung beteiligt. Dies macht sie zu interessanten Zielproteinen für die Entwicklung neuartiger Wirkstoffe machen. Solche niedermolekularen Verbindungen haben potentielle Anwendungen als Immunstimulanzien (d.h. Adjuvantien) oder auch als Liganden für das targeted delivery von Nanopartikeln, umso Immunmodulatoren als Fracht an professionelle Antigen- präsentierende Zellen auszuliefern. Dies wäre eine wichtige Anwendung im Bereich der Krebstherapie. Allerdings werden CLR gemeinhin als schwierige Zielproteine für die Entwicklung von Wirkstoffen betrachtet und so wird mit diesen Lektinen häufig ein hohes Risiko in der Wirkstoffentwicklung verbunden. Resultierend aus dieser Annahme gibt es nur eine sehr limitierte Anzahl von CLR Liganden. Diese würden jedoch auf der einen Seite benutzt werden könnten um grundlegende Einblicke in die Biologie dieser Rezeptoren zu verleihen und auf der anderen Seite ein hohes Potential haben in eine klinische Anwendung übersetzt werden zu können. Um diesem Umstand zu begegnen haben wir mehrere Serien von niedermolekularen Liganden für den murinen Rezeptor Langerin gefunden. Dieser CLR ist in der Maus auf spezifischen dendritischen Zellen der Haut, sogenannten Langerhans Zellen, und auf dendritischen Zellen des Bluts exprimiert. Beide Subtypen von Immunzellen sind sehr attraktive Stellschrauben für eine gezielte Modulation der angeborenen Immunantwort. Die niedrigaffinen Liganden für das murine Langerin, welche wir bereits gefunden haben, sollen nun einem fragment growing Ansatz unterzogen werden, um hier eine erhöhte Affinität und Spezifität zu erreichen. Dabei soll ein besonderes Augenmerk auf grundlegende Fragen der Struktur-Wirkungsbeziehung dieser neuen Verbindungen gelegt werden hinsichtlich des Zusammenhangs biophysikalischer, biochemischer und zellbiologischer Kennwerte. Wir vermuten, dass die Lage der Rezeptorbindungstasche, die Affinität und auch die Kinetik erheblichen Einfluss auf die Aufnahme, das Routing, die Freisetzung der Ladung im Endosom und die Prozessierung haben werden. Das umfangreiche Verständnis für diese bisher ungeklärten Zusammenhänge wird nicht nur das Feld der CLRs für die Entwicklung von Immunmodulatoren weiter öffnen, sondern auch unser Verständnis für Liganden-basiertes targeted delivery wesentlich verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Kooperationspartnerin: Privatdozentin Dr. Patrizia Stoitzner