Untersuchung der Pathophysiologie der juvenilen Hypoglykämie in einem Schweine - Modell des Laron Syndroms

• Antragsteller: Dr. Arne Hinrichs
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Tierzucht, Tierernährung, Tierhaltung
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441815498

Beim Laron Syndrom handelt es sich um eine Erbkrankheit bei der aufgrund einer Mutation des Wachstumshormon Rezeptor (GHR) Gens kein zirkulierendes Wachstumshormon (GH) gebunden werden kann, Insulin - like growth factor 1 (IGF1) nicht gebildet wird. Neben ausgeprägtem Minderwuchs betroffener Patienten ist das Laron Syndrom durch eine erhöhte Ansammlung von Fettgewebe bei gleichzeitig erhöhter Insulinsensitivität gekennzeichnet. Eine klinische Hypoglykämie wird bei Kleinkindern, Normoglykämie bei Erwachsenen beobachtet, wofür keine schlüssige Erklärung gefunden werden konnte. Es wird angenommen, dass die fehlende GH Wirkung zu einer ausbleibenden Insulin Resistenz bei zunehmender Fett Ansammlung führt, weshalb die Erforschung des Laron Syndroms einen Bezug zur Diabetes Forschung aufweist. Im Vorfeld dieses Antrags haben wir ein Schweine - Modell für das Laron Syndrom (das GHR KO Schwein) erstellt welches die endokrinologisch und metabolischen Besonderheiten aufweist. GHR KO Schweine sind im Alter von 3 Monaten hypoglykämisch und normoglykämisch im Alter von 6 Monaten. Mit der Untersuchung von GHR KO und Kontrolltieren dieser Altersgruppen wollen wir folgende Ziele erreichen: 1. Bestimmung der Insulinsensitivität: Eine gesteigerte Insulinsensitivität bei fehlender GH-Wirkung kann ursächlich für die juvenile Hypoglykämie sein. Zur Bestimmung der Insulinsensitivität werden wir hyperinsulinämisch euglykämischer clamp Studien durchführen. Mittels Western Blot wird die Insulinsensitivität in Leber-, Muskel- und Fettgewebe untersucht. 2. Quantifizierung der Insulinproduktion und Extraktion durch die Leber: Um Unterschiede in der Insulinproduktion zu untersuchen werden wir den Anteil von Beta-Zellen an den Pankreata von GHR KO sowie Kontrolltieren beider Altersgruppen mittels quantitativer Stereologie bestimmen. Mittels der Betrachtung des Verhältnisses von Insulin zu C-Peptid im Serum werden Rückschlüsse über den Anteil des hepatischen Insulin Abbaus gewonnen. 3. Bestimmung der Glukoneogenese: Eine reduzierte Glukoneogenese aufgrund fehlender GH Stimulation kann ursächlich für die juvenile Hypoglykämie, eine Steigerung im Alter von 6 Monaten ursächlich für die Normoglykämie sein. Wir werden die Glukoneogenese in vivo mittels der Position von infundiertem Deuterium im vom Körper gebildeten Glukosemolekülen quantifizieren. Mittels Western Blot werden wir die Aktivität der Glukoneogenese in Geweben untersuchen. 4. Untersuchung des Einflusses der einsetzenden Pubertät: Da die Normoglykämie bei Laron Syndrom Patienten zeitgleich mit dem Einsetzen der Pubertät auftritt, werden wir kastrierte GHR KO Schweine in unsere Untersuchungen miteinbeziehen. Dies würde die erste Studie sein, die die Glukosehomöostase in verschiedenen Altersgruppen des Laron Syndroms vergleicht und somit die differenzierten Effekte der fehlenden GH Wirkung und der erhaltenden Insulin Sensitivität bei gesteigerter Fett Ansammlung in einem geeigneten Tiermodell erforscht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen