Die Rolle von ASXL1 Mutationen bei der Entstehung von Myeloproliferativen Neoplasien in vivo

• Antragstellerin: Dr. Frederike Kramer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441954047

Bei myeloproliferativen Neoplasien handelt es sich um eine Reihe von proliferativen Knochenmarkserkrankungen, denen Mutationen in JAK2, CALR oder MPL in hämatopoetischen Stammzellen zugrunde liegen. Obwohl diese Mutationen ausreichen, um eine Erkrankung auszulösen, werden sie oft durch zusätzliche Mutationen begleitet, zum Beispiel in Additional Sex Combs-like Protein 1 (ASXL1). Besondere Relevanz hat die Ko-Mutation von ASXL1 mit den ursächlichen Mutationen, da sie mit negativen Auswirkungen für Prognose sowie mit dem Auftreten von Komplikationen (z.B. Myelofibrose oder Transformation in eine akute Leukämie) assoziiert ist. ASXL1 ist ein epigenetischer Regulator, der durch Beeinflussung der Chromatinstruktur die Expression von Zielgenen steuert. Verschiedene Studien geben Hinweise auf unterschiedliche Funktionen von ASXL1; wie ASXL1 allerdings den Verlauf von myeloproliferativen Erkrankungen in Zusammenwirkung mit den verursachenden Mutationen beeinflusst, ist bislang unbekannt. In diesem Projekt soll der Einfluss von ASXL1 Mutationen auf den Verlauf von myeloproliferativen Neoplasien, die durch CALR Mutation verursacht werden, in vivo analysiert werden. Hierzu wird ein Mausmodell mit ASXL1/CALR Ko-Mutation genutzt. Die Mäuse werden hinsichtlich ihres hämatologischen Phänotyps analysiert, mit Fokus auf Myelofibrose und leukämischer Transformation. Die zell-intrinsischen Effekte der Ko-Mutation, welche das leukämische Potential der hämatopoetischen Stammzellen steuern, werden durch epigenetische Analysen untersucht. Weiterhin werden zell-extrinsische Effekte auf die Knochenmarksmikroumgebung, welche die Entwicklung einer Myelofibrose begünstigen, detailliert untersucht.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Ann M. Mullally