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Projekt
Molekulardynamik-Simulationen von SLC26-Transportern
Antragsteller
Professor Dr. Jan-Philipp Machtens
Fachliche Zuordnung
Anatomie und Physiologie
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426950122
Die SLC26-Familie von Membran-Transportproteinen besteht aus sekundär-aktiven Anionenaustauschern, kanalähnlichen Anionentransportern, sowie dem spannungsgetriebenen Motorprotein Prestin. Substrate von SLC26-Transportern sind unter anderem Chlorid, Bicarbonat, Iodid, Sulfat und Oxalat. SLC26-Transporter sind an einer Vielzahl physiologischer Prozesse beteiligt und Fehlfunktionen dieser Proteine sind eng mit Erkrankungen verknüpft. Funktionsstörungen von SLC26A3 führen beispielsweise zu angeborenen Durchfallerkrankungen, SLC26A11 ist pathophysiologisch mit dem zytotoxischen Hirnödem assoziiert und SLC26A9 ist eine wichtige Determinante des klinischen Verlaufs der zystischen Fibrose (Mukoviszidose). Obwohl SLC26-Transporter potentielle Zielstrukturen für die pharmakologische Therapie zahlreicher Erkrankungen darstellen, sind die strukturellen Mechanismen von SLC26-Transportern, die molekularen Grundlagen des gekoppelten und des passiven Anionentransports sowie der Substratselektivität weitestgehend unbekannt. Hierdurch wurde auch eine rationale Wirkstoffentwicklung bislang verhindert.Die kürzlich publizierten experimentellen Strukturen der SLC26Dg- und Slc26a9-Transporter haben die gemeinsame molekulare Architektur der SLC26-Familie und die Anordnung von SLC26-Dimeren in nahezu atomarer Auflösung aufgeklärt, und ermöglichen es nun, unter Verwendung computergestützter Simulationsverfahren, die Struktur–Dynamik–Funktions-Beziehungen der SLC26-Familie aufzuklären. Mit Hilfe von atomistischen Molekulardynamik-Simulationen wollen wir SLC26-Transporter untersuchen und die Prinzipien der Substratbindung und der pharmakologischen Inhibition beschreiben. Des Weiteren möchten wir die Mechanismen des gekoppelten und des passiven Anionentransports sowie der Kooperativität zwischen den Untereinheiten in SLC26-Dimeren aufklären.Unsere Simulationen werden in enger Zusammenarbeit mit elektrophysiologischen Experimenten und strukturbiologischen Verfahren in unserer Forschungsgruppe durchgeführt um unsere Simulationsergebnisse direkt überprüfen zu können und die Auswertung experimenteller Daten und die Planung neuer Experimente zu unterstützen. Wir hoffen so, ein validiertes Verständnis der Transportfunktionen von SLC26-Proteinen in atomarer Auflösung zu erreichen und entscheidende Grundlagen für die strukturbasierte Wirkstoffentwicklung an SLC26-Transportern zu legen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
