Die Rolle von humanen DNA-bindenden Proteinen während der FLASH Strahlentherapie mit extrem hohen Dosisraten

• Antragsteller: Dr. Marc Benjamin Hahn; Privatdozent Dr. Harald Seitz
• Fachliche Zuordnung: Physikalische Chemie von Molekülen, Flüssigkeiten und Grenzflächen, Biophysikalische Chemie ; Biophysik ; Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442240902

Eine der größten Herausforderungen in der Strahlentherapie zur Behandlung von Krebs besteht darin, gesundes Gewebe zu schonen und gleichzeitig eine ausreichende Strahlendosis in den Tumor zu bringen. Allerdings sind bei den herkömmlichen Behandlungen mit niedrigen Dosisraten die mutierten Krebszellen oft strahlenresistenter als gesunden Zellen. Dies stellt ein großes Problem für eine wirksame Therapie dar. Im Gegensatz dazu haben neuere Experimente in Tiermodellen gezeigt, dass die relative Strahlenempfindlichkeit verschiedener Krebszellen im Vergleich zu ihren gesunden Zellen zunimmt, wenn ultrahohe Dosisraten angewendet werden. Dieses Verhalten wird als "FLASH-Effekt" bezeichnet und eröffnet neue Möglichkeiten in der Strahlentherapie, indem es eine effizientere Bestrahlung ermöglicht, welche unmittelbar zu einer besseren Tumorkontrolle und erfolgreicheren Therapien führt. Trotz seines Potenzials ist nur wenig über die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen des FLASH-Effekts bekannt. Insbesondere muss die Frage beantwortet werden, welche intrinsischen Unterschiede zwischen gesundem und Tumorgewebe zu ihrer unterschiedlichen dosisratenabhängigen Strahlenempfindlichkeit führen, damit das volle Potenzial von FLASH-basierten Therapien vollständig ausschöpft werden kann. Neben DNA sind Proteine für alle zellulären Funktionen unerlässlich. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Reparatur von Strahlenschäden. Darüber hinaus variiert die Expression von Proteinen zwischen verschiedenen Zellen erheblich, so dass man davon ausgeht, dass sie eine Schlüsselrolle beim Verständnis der Unterschiede in der Strahlenempfindlichkeit spielen. Um die Schädigung von Proteinen unter FLASH-Bedingungen zu verstehen, sind die Dosisratenabhängigkeit, der Einfluss des Sauerstoffgehalts in den Zellen und die beteiligte Radikalchemie von großem Interesse. Daher wird der Einfluss dieser Parameter in Modellsystemen aus DNA-bindender Proteine untersucht. Bei den Proteinen handelt es sich entweder um Einzelstrang-Bindungsproteine, die an der DNA-Replikation und -Reparatur beteiligt sind, oder um an doppelsträngige DNA bindende Transkriptionsfaktoren, welche an der Genregulation beteiligt sind. Im Rahmen dieses Projekts soll ihre Strahlenschädigung bei unterschiedlichen Dosisraten quantifiziert werden. Diese reichen von den Dosisraten der konventionellen Strahlentherapie, bis hin zu den ultrahohen Werten, bei denen der FLASH-Effekt beobachtet wird. Diese Bestrahlung von Proteinen wird mit analytischen Methoden und computergestützten Monte-Carlo-Simulationen kombiniert, um die damit verbundenen Schadensmechanismen auf molekularer Ebene zu verstehen. In Anbetracht der derzeitigen Kontroverse in der Literatur über die dem FLASH-Effekt zugrunde liegenden Mechanismen werden die im Rahmen dieses Projekts erzielten Ergebnisse wertvolle Informationen liefern, um ein tieferes Verständnis zu erlangen und die FLASH basierte Strahlentherapie der klinischen Anwendung näher zu bringen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen