Effekt einer "Metabolic Challenge" durch kohlenhydratarme Fütterung auf die Insulin-Sensitivität im GIPRdn-transgenen Schweinemodell für Diabetes mellitus

• Antragstellerin: Dr. Linda Böswald
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften ; Tierzucht, Tierernährung, Tierhaltung
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442341976

Diabetes und seine Vorstufe, das Metabolische Syndrom, sindStoffwechselerkrankungen mit hoher Prävalenz und damit von großergesellschaftlicher Bedeutung. Unser Ziel ist es, ein translationalesModell für humanen Diabetes mellitus Typ 2 (Dm2) zu schaffen,indem wir Schweine einer kohlenhydratarmen, fettreichen Fütterungunterziehen (sog. Metabolic Challenge, LCHF diet). Dabei werdenWildtyp-Hausschweine sowie GIPRdn transgene Schweineverwendet, da das Schwein ein hervorragender Modellorganismus fürden Menschen ist (hohe anatomische, physiologische undmetabolische Ähnlichkeit). Transgene Schweinelinien wie dasGIPRdn Schwein, das einen dominant-negativen GIP (Glucoseindependentinsulinotropic polypeptide)-Rezeptor ausbildet, erlaubenes, die Pathogenese von humanem Dm2 nachzuvollziehen - dies istnötig, da Schweine spontan keinen Dm2 entwickeln. GIPRdntransgene Schweine entwickeln das Metabolische Syndrom mitreduzierter Glucosetoleranz, reduzierter Insulinantwort sowie einergeringeren Betazellmasse als Kontrolltiere. Im geplanten Projekt sollnun durch die nutritive Metabolic Challenge der Übertritt in den Dm2erreicht werden. Wir erwarten in der Phase der LCHF-Fütterung eineKetose und Insulinresistenz bei den Wildtyp-Schweinen und,deutlicher ausgeprägt, bei den GIPRdn transgenen Schweinen. Nachder LCHF-Fütterung wird auf ein kohlenhydrathaltiges Kontrollfutterumgestellt, was erwartungsgemäß zu einer diabetischenStoffwechsellage mit Hyperglycaemie führt. Durch eine Kontrolle indieser Übergangsphase und weitere Beobachtung soll untersuchtwerden, ob dies diabetische Phase transient ist oder andauert - jenachdem, ob die Ketose und der folgende endoplasmic reticulumstress (ER stress) zu entsprechend großen bleibenden Schäden inForm von Betazellverlust im Pankreas bewirken. Mit dem Ziel, Wildtypund GIPRdn transgene Schweine mittels einer nutritiven MetabolicChallenge in die Insulinresistenz und den Dm2 zu konvertieren, sollein translationales Modell für humanen Dm2 geschaffen undvollumfänglich charakterisiert werden. Dieses wäre von hohem Wertfür die Forschung an Pathogenese, metabolischen Markern für die (möglichst frühzeitige)Diagnostik, Langzeitfolgen von Dm2 sowie Therapieempfehlungen fürPatienten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Dr. Britta Dobenecker; Professorin Dr. Ellen Kienzle; Dr. Simone Renner; Professor Dr. Eckhard Wolf