Ein HCN4 gain-of-function Mausmodell zur Untersuchung der inadäquaten Sinustachykardie und Tachykardie-induzierten Kardiomyopathie

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Stefanie Fenske
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442356349

Die Tachykardie-induzierte Kardiomyopathie (TIC) ist eine potentiell reversible Form der sekundären Kardiomyopathien, die zu einer voll ausgeprägten Herzinsuffizienz führen kann, sofern die zugrundeliegende, primäre Krankheitsursache unbehandelt bleibt. Fast jede Form länger anhaltender, supraventrikulärer oder ventrikulärer Tachykardien kann eine TIC auslösen. Die häufigsten und am besten charakterisierten Ursachen sind Vorhofflattern und Vorhofflimmern. Ein seltener, bisher nicht gut untersuchter Auslöser für die Entwicklung einer TIC ist die inadäquate Sinustachykardie (IST). Diese ist definiert als eine chronische Erhöhung der Herzfrequenz, die selbst in Ruhe über 100 Schläge/Minute beträgt, ohne dass ein Zusammenhang mit körperlichen, medikamentösen, pathophysiologischen oder anderen sekundären Ursachen für eine Frequenzsteigerung vorliegt. Die Behandlung der IST durch Senkung der Herzfrequenz stellt eine große Herausforderung dar. Sogar hohe Dosen von Betarezeptorenblockern sind in der Mehrheit der Patienten unzureichend wirksam und unerwünschte Wirkungen treten häufig auf. Dahingegen konnte Ivabradin, ein selektiver Blocker von Hyperpolarisations-aktivierten und Zyklonukleotid-gesteuerten (HCN) Kanälen, in mehreren klinischen Studien mit IST Patienten ohne TIC die minimale, mittlere und maximale Herzfrequenz effektiv reduzieren und Krankheitssymptome lindern oder sogar komplett aufheben. Zusätzlich wurde in drei Fallbeispielen berichtet, dass Ivabradin erfolgreich in der Therapie von Patienten, bei denen eine TIC durch IST ausgelöst wurde, angewandt wurde. Diese Ergebnisse weisen auf eine potentielle und bis vor Kurzem unentdeckte Rolle einer erhöhten HCN-Kanalaktivität in der Entwicklung der IST-induzierten TIC hin. Um tiefere Einblicke in die Krankheitsentstehung und deren zugrundeliegende Mechanismen zu bekommen, haben wir ein Knock-in-Mausmodell generiert, das HCN4-Kanäle mit einer gain-of-function-Mutation trägt. Telemetrische EKG-Messungen zeigten, dass Knock-in-Tiere eine Sinustachykardie aufweisen, die der IST in menschlichen Patienten ähnelt. Die minimale und mittlere Herzfrequenz der Tiere war erhöht, wohingegen sich die maximal erreichte Herzfrequenz nicht von den Werten unterschied, die in wildtypischen Kontrollen ermittelt wurden. Querschnitt-Präparate der Herzventrikel zeigten, dass die anhaltend hohen Herzfrequenzen zum kardialen Remodelling mit einer Dilatation der Herzventrikel führen. Dies macht unser Mausmodell zu einem wertvollen Werkzeug um dieses aufkommende Forschungsgebiet zu ergründen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen