Metabolische Induktion von DNA-Reparaturdefekten zur Verbesserung der Effektivität einer Strahlentherapie.

• Antragsteller: Dr. Johann Matschke
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442358541

Anpassungsreaktionen der Antioxidantien-Systeme und des Energiestoffwechsels erlauben Krebszellen bei Behandlung mit Chemo- oder Strahlentherapie eine effiziente Reparatur der entstandenen DNA-Schäden und stellen dadurch das Überleben bestrahlter Zellen sicher. Unsere früheren Arbeiten haben gezeigt, dass Anpassungsreaktionen des Stoffwechsels zwar die Strahlenresistenz der Krebszellen erhöhen, die Krebszellen dadurch aber abhängig von spezifischen Stoffwechselwegen werden, so dass deren pharmakologische Hemmung eine Überwindung der adaptiven Strahlenresistenz erlaubt.Das vorgeschlagene Projekt zielt auf die Identifizierung metabolischer Engpässe ab, die die Reparatur strahleninduzierter letaler DNA-Läsionen in Krebszellen und damit das Überleben der Krebszellen limitieren und den Behandlungserfolg in Kombination mit einer Strahlentherapie verbessern. In eigenen Vorarbeiten wurde das mitochondriale Citrat-Transportprotein SLC25A1 als kritischer Regulator der mitochondrialen Redox-Homöostase und des Energiestoffwechsels mit Auswirkungen auf die DNA-Reparatur und das Überleben bestrahlter Krebszellen identifiziert. Die genetische oder pharmakologische Hemmung von SLC25A1 beeinträchtigte nicht nur die mitochondriale Funktion und die Redox-Homöostase der Krebszellen, sondern induzierte auch die Akkumulation von 2-Hydroxyglutarat (2-HG). Aus Arbeiten anderer Arbeitsgruppen ist bereits bekannt, dass die Onkogen-abhängige bzw. Hypoxie-induzierte Akkumulation von 2HG die Reparatur strahleninduzierter DNA-Schäden durch homologe Rekombinationsreparatur (HRR) beeinflusst und Krebszellen dadurch empfindlich für die Behandlung mit Inhibitoren alternativer, End-joining-abhängiger DNA-Reparaturwege macht. Wir postulieren daher, dass die Hemmung von SLC25A1 über die Akkumulation von 2HG in Krebszellen mit intakter HRR einen sogenannten „Wirkstoff-induzierten HRR-Defekt“ erzeugt und dass dabei möglicherweise eine 2HG-abhängige Hemmung epigenetischer Enzyme eine wichtige Rolle spielt. Bislang ist allerdings unklar, über welche Mechanismen die Hemmung von SLC25A1 die Anhäufung von 2HG verursacht, und ob die Akkumulation von 2HG für die nach SLC25A1-Inhibition beobachtete Beeinträchtigung der DNA Reparatur funktionell relevant ist. Außerdem sind mögliche Wechselwirkungen zwischen genetisch-, Umgebungs- und Therapie-bedingten Effekten auf die Akkumulation von 2HG und deren Auswirkungen auf die DNA-Reparatur und die Strahlenempfindlichkeit noch unbekannt. Trotz der nachgewiesenen Bedeutung von SLC25A1 für die Strahlenresistenz, muss das von uns vorgeschlagene Konzept des Wirkstoff-induzierten HRR-Defekts und der darauf basierenden synthetischen Letalität in Kombination mit Bestrahlung und gleichzeitiger Hemmung alternativer DNA-Reparaturwege in einem breiteren Spektrum solider Tumoren validiert werden, insbesondere in Tumor-Entitäten mit häufiger Hochregulierung der SLC25A1-Expression. Diese offenen Fragen werden im vorgeschlagenen Projekt behandelt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Dr. Tomer Shlomi