NAD+-Biosynthese und Exzitotoxizität: zwei universelle Angriffspunkte für die Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose

• Antragstellerin: Dr. Kristina Kuhbandner
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442495833

Bei der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) handelt es sich um eine schnell fortschreitende neurodegenerative Erkrankung mit verheerenden Auswirkungen. Die Patienten leiden unter Muskelschwäche und Lähmungen, die typischerweise nach drei bis fünf Jahren zum Tod führen. Obwohl mittlerweile viel über die Pathogenese dieser Krankheit bekannt ist, gibt es immer noch keine wirksame Strategie, um dem Fortschreiten entgegenzuwirken. Es gibt jedoch vermehrt Hinweise darauf, dass eine Störung des Energiemetabolismus sowie Exzitotoxizität wesentlich an der Krankheitsentstehung beteiligt sind. Angesichts des dringenden Bedarfs an effektiven Therapieoptionen besteht ein besonderes Interesse daran neue Strategien zu entwickeln um den Verlust von Nervenzellen zu verhindern und die Progression zu verlangsamen oder ganz zu stoppen. Vorangegangene Studien, welche neue Behandlungsmethoden, wie Antisenseoligonukleotide (ASOs) oder virale Gentherapie verwenden, haben sich hauptsächlich auf die ursächliche Therapie von familiären ALS-Patienten konzentriert. Die große Mehrheit der Patienten ist jedoch von der sporadischen Form betroffen, welche nicht mit speziellen erblich-bedingten Genmodifikationen assoziiert ist.Das übergeordnete Ziel dieses Projektantrags ist es die Eignung von zwei universellen zellulären Krankheitsmechanismen als Angriffspunkte für die Behandlung von ALS zu erforschen, nämlich gestörte NAD+-Biosynthese und Exzitotoxizität. Die Ergebnisse einer aktuellen klinischen Studie weisen darauf hin, dass eine Erhöhung des NAD+-Spiegels eine positive Auswirkung auf den Krankheitsverlauf haben kann. Darauf aufbauend stellen wir die Hypothese auf, dass eine Steigerung des NAD+-Stoffwechsels das Fortschreiten der Erkrankung in ALS-Tiermodellen verzögern kann. Um dies zu testen werde ich die Expression der Nikotinamid-Phosphoribosyltransferase (NAMPT), einem Schlüsselenzym bei der NAD+-Biosynthese, durch Gentransfer unter Verwendung von adeno-assoziierten viralen Vektoren erhöhen. Die zweite hier vorgestellte Strategie basiert auf der Beobachtung, dass eine Hemmung des Phospholipidscramblase 1-Enzyms die Aktivierung von Mikroglia und die Dysregulation des intrazellulären Calciumhaushalts verhindert, welche in engem Zusammenhang mit exzitotoxischen Ereignissen stehen. Infolgedessen werde ich den Effekt von ASO-vermittelter PLSCR1-Inhibition auf mit Exzitotoxizität verbundenem Untergang von Motoneuronen und dem Voranschreiten der Erkrankung in prä-klinischen ALS-Modellen untersuchen. Die hier zum Einsatz kommenden Strategien eignen sich nach erfolgreicher prä-klinischer Testung besonders für eine rasche Umsetzung in die klinische Anwendung und werden in einem breiten Spektrum von ALS-Patienten Einsatz finden können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Joachim Herz