Analysis of disseminated tumor cells to characterize minimal residual disease in patients with surgically resectable pancreatic cancer
Final Report Abstract
Das duktale Adenokarzinom des Pankreas hat eine heterogene Tumorbiologie hinsichtlich zellulärer Zusammensetzung, Signalwege, Therapieansprechen, und Rezidivwahrscheinlichkeit (Lokalisation und Mechanismen von Fern- und Lokalrezidivierung nach onkologischer Resektion). Bei meiner Forschungsarbeit habe ich das Einzelzell-Transkriptom von behandlungs-naiven Pankreaskarzinomen untersucht und einen menschlichen scRNA-seq PDAC Atlas aus 61 Tumorgeweben und 16 nichtkarzinösen Pankreasproben programmiert. Dafür wurden sechs publizierte Datensätze harmonisiert und 140.250 Zellen integriert. Die in silico Exploration zeigte eine Polarisierung sowie Überlappung von duktalen Adenokarzinomzellen in den basalen und klassischen Subtyp (Moffitt-Klassifikation). Vergleichbar konnten krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs) in myofibroblastisch und entzündlich kartiert werden. Die Untersuchung der zwischen-zellulären Signalwege detektierte eine MHC II- Überexpression und inflammatorisch aktive duktale Adenokarzinomzellen, initiiert durch CAFs. Die Co-Kultur von Patienten-stammenden Organoiden (PDO) mit CAFs desselben Patienten reproduzierte die bioinformatische Analysen. Darüber hinaus arbeiteten beide innovativen Modelle (scRNA-seq PDAC Atlas und PDO-CAF Co-Kultur) VEGF-A von Epithelzellen exprimiert und ITBG1 von CAFs ausgehend als zentrale Liganden der zwischen-zellulären Kommunikation heraus. Der menschliche scRNA-seq PDAC Atlas dient auch in Zukunft als präzise Ressource zur Exploration und Validation von Forschungsexperimenten für eine verbesserte Identifikation von therapeutisch-relevanten Zusammenhängen zwischen Tumorzellen und Zellen der Tumor-Mikroumgebung. Die scRNA-seq Analysen ermöglichten außerdem die Untersuchung der immunologischen Tumor- Mikroumgebung bei neoadjuvant therapierten Patienten mit GVAX-Vakzin Behandlung im Vergleich zu kombinierter GVAX/Nivolumab (PD-1-Inhibitor) Therapie. Die Daten zeigten eine höhere Tumorimmunogenität und Immunregulation über CD137+ T Zellen, CD11b+ Neutrophile- Degranulation, und intensivierte CD4+ T Zell-Chemotaxis unter Ergänzung von Nivolumab. Diese Erkenntnisse sind entscheidend, um PDAC den Erfolgen der Immuncheckpoint-Inhibition bei anderen Krebsentitäten zugänglich zu machen. Für ein verbessertes Verständnis der Rezidiv-Entwicklung nach neoadjuvanter Therapie und Resektion wurden 581 Patienten des Johns Hopkins Hospitals charakterisiert. Das mediane postoperative Gesamtüberleben betrug 29,5 Monate, und das mediane rezidivfreie Überleben 16,6 Monate. Als Rezidivierungsmuster war eine Fernmetastasierung am häufigsten (darunter v.a. Leber), jedoch war auch ein Lokalrezidiv häufig (36% isoliertes Lokalrezidiv, 24% kombiniert mit Fernmetastasierung als Anteil an allen Rezidiven). Die Daten bestätigen das Vorhandensein von „minimal residual disease“ in einer Vielzahl von Patienten mit PDAC, auch nach neoadjuvanter Chemotherapie und onkologischer Resektion. Während des Postdoctoral Research Fellowships kam es zum Beginn der COVID-19 Pandemie. Rückblickend konnten angestrebte Untersuchungen zur Tumorbiologie des Pankreaskarzinoms umstrukturiert und wissenschaftlich produktiv gestaltet werden.
Publications
- Surgical Decision Making in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Modeling Prognosis Following Pancreatectomy in the Era of Induction and Neoadjuvant Chemotherapy. Ann Surg. 2021 Apr 9
Habib JR, Kinny-Köster B, Bou-Samra P, Alsaad R, Sereni E, Javed AA, Ding D, Cameron JL, Lafaro KJ, Burns WR, He J, Yu J, Wolfgang CL, Burkhart RA
(See online at https://doi.org/10.1097/sla.0000000000004915) - Inflammatory Signaling and Fibroblast-Cancer Cell Interactions Transfer from a Harmonized Human Single-cell RNA Sequencing Atlas of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma to Organoid Co-Culture. bioRxiv, 2022
Kinny-Köster B, Guinn S, Tandurella JA, Mitchell JT, Sidiropoulos DN, Loth M, Lyman MR, Pucsek AB, Seppälä TT, Cherry C, Suri R, Zlomke H, He J, Wolfgang CL, Yu J, Zheng L, Ryan DP, Ting DT, Kimmelman A, Gupta A, Danilova L, Elisseeff JH, Wood LD, Stein- O’Brien GL, Kagohara LT, Jaffee EM, Burkhart RA, Fertig EJ, Zimmerman JW
(See online at https://doi.org/10.1101/2022.07.14.500096) - Multi-omic analyses of changes in the tumor microenvironment of pancreatic adenocarcinoma following neoadjuvant treatment with anti-PD-1 therapy. Cancer Cell. 2022 Nov 14;40(11):1374-1391.e7
Li K, Tandurella JA, Gai J, Zhu Q, Lim SJ, Thomas DL 2nd, Xia T, Mo G, Mitchell JT, Montagne J, Lyman M, Danilova LV, Zimmerman JW, Kinny-Köster B, Zhang T, Chen L, Blair AB, Heumann T, Parkinson R, Durham JN, Narang AK, Anders RA, Wolfgang CL, Laheru DA, He J, Osipov A, Thompson ED, Wang H, Fertig EJ, Jaffee EM, Zheng L
(See online at https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.10.001)
