Experimentelle Lokaltherapie von Hoch-Risiko-Neuroblastomen
Hämatologie, Onkologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Mehrheit der Hoch-Risiko-Neuroblastome weist eine erhöhte Telomerase-Aktivität auf. Telomeraseinhibitoren, wie 6-thio-2’-deoxyguanosin (6-thio-dG), können das Wachstum von Neuroblastomzellen hemmen. Bislang ist es aber unklar, inwiefern diese als Komponenten in Xenograftmodellen lokal, alleine oder in Kombination mit herkömmlichen Chemotherapeutika eingesetzt werden können und in bestehende Therapiekonzepte eingebunden werden können. Die wachstumshemmenden Effekte von 6-thio-dG konnten in dieser Arbeit in Kombination mit Etoposid auf jeweils acht unterschiedlichen Neuroblastomzelllinien in vitro nachgewiesen werden. Im subkutanen Xenograftmodell mit drei verschiedenen Zelllinien zeigte sich eine Hemmung des Tumorwachstums bei Behandlung mit 6-thio-dG, Etoposid und auch deutlich in der Kombination dieser Hemmstoffe. Ein verlängertes Überleben der Versuchstiere bei Behandlung mit 6-thio-dG und Etoposid konnte in 2 von 3 Zelllinien dargestellt werden. Tumore, die mit Imetelstat behandelt wurden, zeigten eine um 50% reduzierte Telomeraseaktivität und in Kombination mit Etoposid ebenfalls ein besseres Überleben. Der synergistische Effekt konnte bei beiden inhibitorischen Komponenten eine erhöhte Apoptoserate und einen Zellzyklusarrest hervorrufen. Die lokale Applikation von Hochdosis-6- thio-dG mit/ohne Etoposid im orthotopen Xenograftmodell zeigte sich gleichwertig zur systemischen Gabe. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Telomerase ein therapeutisches Ziel in Hochrisiko-Neuroblastomen darstellen kann und eine Kombinationstherapie von Telomerase-Inhibitoren mit bereits bestehenden Chemotherapeutika systemisch oder lokal das Tumorwachstum verringern könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Telomerase-targeting compounds Imetelstat and 6-thio-dG act synergistically with chemotherapy in high-risk neuroblastoma models. Cellular Oncology, 45(5), 991-1003.
Fischer-Mertens, Janina; Otte, Felix; Roderwieser, Andrea; Rosswog, Carolina; Kahlert, Yvonne; Werr, Lisa; Hellmann, Anna-Maria; Berding, Maya; Chiu, Bill; Bartenhagen, Christoph & Fischer, Matthias
