Ausnutzung genomischer Schwachstellen beim Leiomyosarkom

• Antragsteller: Jan Philipp Novotny, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442654483

Leiomyosarkome (LMS) gehören zu den häufigsten Weichteilsarkomen in Deutschland. In den meisten Fällen ist eine kurative Therapie nur im Frühstadium und unter vollständiger mikroskopischer Entfernung des Tumors möglich. Im fortgeschrittenen Stadium sind palliative Chemotherapien bei den meisten Patienten nur begrenzt wirksam und zielgerichtete Behandlungen stehen aktuell nicht zur Verfügung, was die Notwendigkeit neuer Behandlungsansätze hervorhebt.Genetisch weisen Leiomyosarkome eine geringe Mutationslast auf, sind jedoch durch eine auffällige karyotypische Heterogenität gekennzeichnet, welche Ausdruck ihrer chromosomalen Instabilität (CIN) ist. Es ist nunmehr bekannt, dass in Krebszellen eine kritische Schwelle für maximal tolerierbare CIN besteht. Daher sind Behandlungen, welche diese Instabilität auf nicht-tolerierbare Level erhöhen insbesondere für die Behandlung des Leiomyosarkoms von großem Interesse. Im Rahmen dieses Projekts werde ich (a) den Einfluss verschiedener DNA-schädigender Substanzen auf die Chromosomeninstabilität und Zellviabilität quantitativ untersuchen, (b) die Hypothese prüfen, ob DNA-Reparaturhemmer die intrinsische CIN auf ein extrem genotoxisches Niveau steigern können und (c) Resistenzmechanismen gegen CIN-induzierende Agenzien in fortgeschrittenen LMS identifizieren. Ich werde dies sowohl mit etablierten Methoden als auch mittels state-of-the-art Technologien wie z.B. der Einzelzell-Gesamtgenom-Sequenzierung (sc-WGS) und CRISPR / Cas9-Knockdown-Screens (CRISPRi) tun. Dieses Projekt bildet somit die Grundlage für dringend benötigte translationale klinische Studien, um die Behandlung dieser aggressiven Krebsart voranzutreiben.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Jonathan Alfred Fletcher