Neuronale Kodierung von komplexen Tönen bei Autismus-Spektrum-Störungen

• Antragstellerin: Dr. Dorit Möhrle
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Klinische Psychiatrie, Psychotherapie und Kinder- und Jugendpsychiatrie ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442662585

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Um sich vollständig zu entwickeln, muss unser Gehirn innerhalb kurzer Zeit eine enorme Menge an komplizierten und zeitlich abgestimmten Entwicklungen durchlaufen. Leider ist das Gehirn dadurch extrem anfällig für Abweichungen, die während dieser sensiblen Zeit auftreten. Abweichungen in der Gehirnentwicklung können zu neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) führen. ASS sind komplexe, tiefgreifende Entwicklungsstörungen, von denen schätzungsweise 1 von 59 Kindern betroffen ist. ASS geht häufig mit Hörproblemen einher. Schätzungen auf der Grundlage von Berichten von Bezugspersonen gehen von bis zu 80% aus. Geräuschüberempfindlichkeit ist ein auffälliges Symptom bei ASS und kann zu anderen Erscheinungsbildern wie sozialen Schwierigkeiten beitragen. Viele dieser Hörschwierigkeiten sind auf Veränderungen in der Verarbeitung von Schallsignalen im Gehirn zurückzuführen. Therapeutische Maßnahmen für ASS können das Leben der betroffenen Personen und ihrer Familien verbessern. Bislang gibt es jedoch keine Behandlungen, die speziell auf die zugrundeliegenden Hirnveränderungen abzielen. In der vorliegenden Studie wurde ein gut etabliertes genetisches Nagetiermodell für Autismus mit einer Mutation im Gen contactin-associated protein-like 2 (Cntnap2) verwendet. CNTNAP2 wurde zum ersten Mal in einer Amischen Population identifiziert, die eine hohes Auftreten von schwerer ASS aufweist. Das Medikament R-Baclofen verbesserte die Gerauschüberempfindlichkeit und auch die schlechtere zeitliche Wahrnehmung von Geräuschen bei Ratten mit mutiertem Cntnap2 Gen. Dieser Verbesserung liegt wahrscheinlich eine Korrektur des Ungleichgewichts zwischen hemmenden und erregenden Signalen im Gehirn der Ratten zugrunde, das vermutlich bei vielen Formen von Autismus eine Rolle spielt. Soziale Defizite im späteren Leben von Ratten mit einer Cntnap2-Mutation konnten durch Eingriffe in die Umwelt in der frühen Entwicklungsphase gemildert werden. Schließlich wurden mit Hilfe von bildgebenden Verfahren Veränderungen der Hirnchemie in Hirnregionen festgestellt, die an der Hörverarbeitung und am Sozialverhalten beteiligt sind. Mithilfe der in diesem Projekt gewonnen Erkenntnisse konnten wir Lücken in unserem Wissen darüber zu schließen, wie Menschen mit Autismus Geräusche wahrnehmen und verarbeiten. Außerdem klärten wir einige zugrundeliegende zellulären Veränderungen in den Hirnbereichen auf, die für die Entschlüsselung dieser Laute und auch für soziale Interaktionen wichtig sind. Diese Ergebnisse könnten dazu beitragen, den Weg für die Entwicklung wirksamer Behandlungen zur Verbesserung der auditorischen Verarbeitung und sozialen Schwierigkeiten bei ASS zu ebnen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Characterizing ultrasonic vocalization in a gene-environment interaction model for autism. International Behavioral Neuroscience Society, Virtual
  Möhrle D., Yuen P.M., Zheng A., Haddad F. & Schmid S.
  
• GABAB receptor agonist R-Baclofen reverses altered auditory reactivity and filtering in the Cntnap2 knock-out rat model for neurodevelopmental disorders. International Society for Autism Research, Virtual
  Möhrle D., Wang W., Whitehead S.N. & Schmid S.
  
• GABAB Receptor Agonist R-Baclofen Reverses Altered Auditory Reactivity and Filtering in the Cntnap2 Knock-Out Rat. Frontiers in Integrative Neuroscience, 15.
  Möhrle, Dorit; Wang, Wenxuan; Whitehead, Shawn N. & Schmid, Susanne
  
• Reversal of altered auditory reactivity and filtering in the Cntnap2 knock-out rat model for autism by selective activation of GABAB receptors with R-Baclofen. Göttingen Meeting of the German Neuroscience Society, Virtual
  Möhrle D., Wang W., Whitehead S. & Schmid S.
  
• Selective activation of GABAB receptors reverses altered auditory reactivity and sensory filtering in the Cntnap2 knock-out rat model for Autism. Neuroscience Research Day, Virtual
  Möhrle D., Wang W., Whitehead S.N. & Schmid S.
  
• Characterizing maternal isolation-induced ultrasonic vocalizations in a gene-environment interaction rat model for autism. Neuroscience Research Day, Virtual
  Möhrle D., Yuen P.M.M., Zheng A., Haddad F., Allman B.L. & Schmid S.
  
• Gene-environment interactions alter postnatal vocal communication, juvenile play and adult social behavior in a rat model for autism. Annual Dr. Benjamin Goldberg Developmental Disabilities Research Day, Virtual
  Möhrle D., Doornaert E., Yuen P.M.M., Zheng A., Allman B.L & Schmid S.
  
• Gene-environment interactions exacerbate altered ultrasonic vocalization syntax in a rat model for neurodevelopmental disorders. Canadian Neuroscience Meeting, Toronto, Ontario
  Möhrle D., Yuen P.M.M, Zheng A., Haddad F., Allman B.L. & Schmid S.
  
• Interaction of ASD risk gene mutation and parental environment alters early vocal communication and social behavior in the Cntnap2 knockout rat model. Joint Neuroscience Conference & CPIN Research Day, Virtual
  Möhrle D., Doornaert E., Yuen P.M.M., Zheng A., Allman B.L & Schmid S.
  
• Assessing the Cntnap2 knockout rat prepulse inhibition deficit through prepulse scaling of the baseline startle response curve. Translational Psychiatry, 13(1).
  El-Cheikh, Mohamad Alaa; Möhrle, Dorit; Haddad, Faraj L.; Rose, Anton; Allman, Brian L. & Schmid, Susanne
  
• Characterizing maternal isolation‐induced ultrasonic vocalizations in a gene–environment interaction rat model for autism. Genes, Brain and Behavior, 22(3).
  Möhrle, Dorit; Yuen, Megan; Zheng, Alice; Haddad, Faraj L.; Allman, Brian L. & Schmid, Susanne