Die Rolle nikotinischer Acetylcholinrezeptoren nAChRs als Signaltransduktionsmoleküle der synaptischen Funktionen von APPsα

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Martin Korte; Professorin Dr. Ulrike Müller
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442783412

Das Amyloidprekursorprotein APP spielt eine zentrale Rolle bei der Alzheimerpathogenese, da seine Spaltung zur Bildung des Aβ Peptids führt, das im Gehirn von Alzheimerpatienten als Plaques akkumuliert. Hierbei führt die sehr komplexe, proteolytische Prozessierung von APP einerseits zur Bildung von Aβ und daneben zur Sekretion der großen Ektodomäne APPs. Neuere Untersuchungen zeigen, dass die physiologischen, synaptischen Funktionen von APP vor allem durch das sekretierte APPs-Fragment vermittelt werden. Hingegen sind die funktionellen APPsα-Rezeptoren und die molekularen Mechanismen der APPsα Signaltransduktion nur unzureichend verstanden. Unsere Vorarbeiten zeigten, daß APPsα neurotrophe, neuroprotektive und synaptogene Eigenschaften besitzt. So konnten wir zeigen, dass APPsα nach intracranialer Expression die synaptischen Defizite von transgenen Alzheimer-Modellmäusen (APP/PS1ΔE9) mit Plaquepathologie normalisiert. Kürzlich haben wir APPsα in adulten Gehirnen von konditionalen Doppelknockoutmäusen (cDKO) exprimiert, die defizient für APP und das verwandte APLP2 Protein sind. Die AAV-APPsα Expression führte in cDKO Mäusen zu einem effizienten Rescue der synaptischen Dornendichte, einem Rescue der synaptischen Plastizität und des räumlichen Gedächtnisses. In vitro Experimente in akuten Gehirnschnitten zeigten, dass nanomolare Mengen an APPsα die Langzeitpotenzierung LTP stimulieren, wobei nikotinische Acetylcholinreptoren des α7-Subtyps (α7-nAChRs) eine entscheidende funktionelle Rolle spielen. Somit konnten wir erstmals einen potentiellen physiologischen Rezeptor für APPsα identifizieren. Dennoch bedürfen diese in vitro Studien weitergehender Analysen in vivo um die Bedeutung dieses Rezeptorpathways eindeutig zu etablieren, insbesondere was die vielfaltigen synaptischen Funktionen von APPsα jenseits seines Effekts auf LTP anbelangt. In preliminären Experimenten konnten wir die 16 C-terminalen Aminosäuren (CTα16 Domäne) als wichtige funktionelle Domäne für die synaptische Plastizität in vitro identifizieren. Der vorliegende Antrag zielt darauf ab (I) die Interaktion von APPsα/ CTα16 mit dem α7-nAChR näher zu charakterisieren und mögliche Interaktion mit weiteren heteromeren nAChR Subtypen zu analysieren. (II) Des weiteren möchten wir die in vivo-Relevanz des nAChR-Pathways für die strukturelle und funktionelle Plastizität von Dornen, synaptische Plastizität (LTP) und Kognition untersuchen. Hierzu verfolgen wir einen pharmakologischen und einen komplementären, genetischen „loss-„ und „gain-of-function“ Ansatz unter Verwendung von cDKO Tieren, sowie konstitutiven und konditionalen α7-nAChR-KO Mäusen. Darüber hinaus soll die Rolle von APPsα als endogenem, positiven, allosterischen Modulator (PAM) des cholinergen Systems untersucht werden. Hiervon erwarten wir uns wichtige mechanistische Einblicke in die physiologischen Funktion(en) von APP, die zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze für Alzheimer beitragen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen