Einsatz von autochthonen Mausmodellen zur Identifikation molekularer Vulnerabilitäten im Cluster 5 DLBCL

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Reinhardt
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442814095

Das DLBCL stellt eine klinische Herausforderung dar, da refraktäre und rezidivierte DLBCL schwierig zu behandeln sind. Durch kürzlich erfolge Genomsequenzierungen ist es gelungen die rekurrenten genomischen Veränderungen im DLBCL zu charakterisieren. Während diese Untersuchungen noch präliminär sind ist ein sehr klares Bild der Cluster 5 (C5) DLBCL Lymphomagenese verfügbar: Ein zentrales Merkmal des C5 DLBCL ist eine NFB Überaktivierung, die durch rekurrente Mutationen im BCR (CD79B) und TLR (MYD88) Pathway getrieben wird. Überdies finden sich im C5 DLBCL rekurrente BCL2 copy number gains und PRDM1 inaktivierende Mutationen. Diese Aberrationen können möglicherweise zielgerichtete Chemotherapie-freie Therapien ermöglichen. Zurzeit besteht allerdings ein Mangel an autochthonen Mausmodellen, die die Genetik des C5 DLBCL akkurat widerspiegeln. Wir haben eine Reihe von innovativen Allelen generiert, um die Genetik des C5 DLBCL in vivo abzubilden. Zusammen mit large scale in vitro Vulnerabilitätsscreens und in vivo präklinischen Validierungstechnologien sollen hier innovative Chemotherapie-freie Behandlungsalgorithmen für das C5 DLBCL erarbeitet werden. Dieser Antrag fußt auf substantiellen Vordaten. Sämtliche Modelle und Technologien sind etabliert. Unsere experimentellen Systeme können überdies zur Identifikation von möglichen Resistenzmechanismen gegenüber den von uns erarbeiteten Therapien eingesetzt werden. Basierend auf diesen Überlegungen haben wir drei spezifische Ziele formuliert:Ziel 1: Generierung und Charakterisierung eines induzierbaren C% DLBCL MausmodellsZiel 2: Systematisches CRISPR/Cas9 loss of function Screening zur Identifikation Genotyp-spezifischer Vulnerabilitäten im C5 DLBCLZiel 3: Analyse der therapeutischen Effizienz von kombinierter BCL2-, BTK-, CD20- und PD-1 Inhibition im autochthonen C5 DLBCL Models in vivoDiese Ziele testen die Hypothesen, dass 1) onkogene Myd88 Mutationen mit Bcl2, Prdm1 und Cd79b Aberrationen in der C5 DLBCL Lymphomagenese kooperieren, 2) autochthone Mausmodelle des C5 DLBCL und daraus derivierte Zellinien als experimentelle Plattformen dienen können, um zielgerichtete Chemotherapie-freie Therapien für C5 DLBCL Patienten zu entwickeln, und 3) MYD88-getriebene C5 DLBCLs zeigen eine PD-L1 Oberflächen-Expression, die therapeutisch ausgenutzt werden kann. Die hier vorgeschlagenen Experimente werden den Weg für eine zielgerichtete Therapie des C5 DLBCL ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen