Physiologische Relevanz genetischer Risikovarianten bei reduzierter Penetranz

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Frank Kaiser; Professor Dr. Malte Spielmann, seit 11/2023; Dr. Ana Westenberger
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 287074911

Bis heute haben genomweite Assoziationsstudien (GWAS) Tausende von Loci identifiziert, die mit Hunderten von komplexen Krankheiten und Merkmalen assoziiert sind. In den letzten Jahren wurden erhebliche Fortschritte bei der Aufklärung der zugrunde liegenden kausalen Varianten und Gene erzielt. Die funktionelle Aufklärung der zugrundeliegenden Mechanismen an GWAS-Loci ist jedoch eine komplexe Herausforderung. Zu diesen Herausforderungen gehören Kopplungsungleichgewicht und allelische Heterogenität, nicht-kodierende Varianten, sowie der hohe Zeit- und Kostenaufwand für die experimentelle Bewertung der potenziellen mechanistischen Beiträge von Genen und Varianten. Darüber hinaus kann jedes Signal innerhalb eines Locus verschiedene Zielgene beeinflussen. Experimentelle Studien an Genen und Varianten können sich je nach Zelltyp, Zellumgebung oder anderen kontextspezifischen Variablen unterscheiden. In P9 werden wir sowohl in silico als auch in vitro etablierte Workflows nutzen, um die physiologische Relevanz genetischer Varianten bei reduzierter Penetranz der Parkinson-Krankheit (PD), Dystonie und X-chromosomalem Dystonie-Parkinsonismus (XDP) aufzuklären. Als Ausgangspunkt werden wir mehrere Kandidatenregionen verwenden, die durch den GWAS-Ansatz in der ersten Förderperiode von ProtectMove (Projekte P5-P7) identifiziert wurden. Diese werden weiterhin systematisch, umfassend und organisiert analysiert, mit dem Ziel einen effizienten und standardisierten Arbeitsablauf zu schaffen, der einen informativen Überblick über die Befunde gibt und die Erkennung nachfolgender Muster und deren allgemeine Relevanz für eine reduzierte Penetranz bei erblichen Bewegungsstörungen ermöglicht. Kurz gesagt, in Ziel 1 werden wir in silico eine Bewertung und Priorisierung der in den oben genannten GWAS identifizierten Varianten/Regionen durchführen. In Ziel 2 werden wir eine Vielzahl von experimentellen Strategien anwenden, um die Mechanismen und die physiologische Relevanz der überzeugendsten (und derzeit größtenteils unbekannten) Varianten von Ziel 1 aufzuklären. Schließlich werden wir in unserem Ziel 3 Elemente modulieren, die die Gene mit gestörter (nach unten oder oben gerichteter) Expression regulieren, um die erfassten Dosierungseffekte zu kompensieren. Daher ist es unser Ziel, nicht nur die Varianten zu identifizieren und funktionell zu charakterisieren, die die Penetranz und Expressivität von PD, Dystonie und XDP verändern, sondern auch Mittel zur Verstärkung oder Verbesserung ihrer Wirkung zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2488: Reduzierte Penetranz bei erblichen Bewegungsstörungen: Aufklärung von Mechanismen endogener Krankheitsprotektion
• Ehemalige Antragstellerin: Professorin Dr. Jeanette Erdmann, bis 11/2023 (†)