Planung und ANalyse OPTImaler klinisCher Studien mit Adaptiven Designs

• Antragsteller: Professor Dr. Meinhard Kieser, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Medizininformatik und medizinische Bioinformatik ; Softwaretechnik und Programmiersprachen
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 443177220

Die Bestimmung der notwendigen Fallzahl ist eine essentielle Aufgabe der Biometrie bei der Planung klinischer Studien. Dabei bieten adaptive Fallzahlregeln eine attraktive Alternative zu herkömmlichen Studiendesigns mit festem Stichprobenumfang. Hierbei wird die laufende Studie für eine oder mehrere Zwischenauswertung(en) unterbrochen, in denen die Fallzahl auf Basis der bis zu diesem Zeitpunkt erhobenen Daten angepasst wird. Während diese grundlegende Idee intuitiv einleuchtend ist, ist die Frage nach der „besten“ Wahl der Fallzahlanpassungs-Regel deutlich komplizierter. Im laufenden DFG-Projekt ORACLE werden sinnvolle und effiziente Regeln für Fallzahl-Rekalkulation in adaptiven Studiendesigns erarbeitet. Unter anderem wurde das Software-Paket adoptr in der statistischen Programmiersprache R entwickelt. Es erlaubt dem Benutzer, das optimale Design für ein beliebiges Bewertungskriterium zu berechnen. Dies stößt in der klinischen und der methodischen Forschung auf einen großen Nutzungsbedarf. Zum einen erlauben optimale Designs die Wahl einer Fallzahlregel, die hinsichtlich des definierten Bewertungskriteriums nicht mehr verbessert werden kann. Überdies ermöglicht die benutzerdefinierte Wahl des Bewertungskriteriums eine statistische Untersuchung der resultierenden optimalen adaptiven Designs. Die Forschungssoftware adoptr soll im Rahmen beantragten DFG-Projektes weiterentwickelt und ihre Qualität für den Einsatz in der klinischen Forschung sichergestellt werden. Folgende Arbeitsfelder sind geplant:1. Weitere Endpunkte. Aktuell verwendet adoptr lediglich normalverteilte Teststatistiken. Dies ist für die konkrete Anwendung eine Einschränkung. So wäre beispielsweise die Planung von Studien mit binärem Endpunkt (z.B. Erfolgsrate) oder mit Time-to-event-Daten (z.B. Überlebenszeit) eine sinnvolle Erweiterung. Eine Implementierung derartiger Szenarien in adoptr würde dessen Anwendbarkeit deutlich erhöhen. 2. Auswertung. Neben der Planung ist auch die spätere Auswertung einer Studie von höchster Relevanz. Die Anwendung von Standardmethoden zur Analyse von Designs mit festem Stichprobenumfang ist für adaptive Designs nicht adäquat. Deshalb wäre es von großem Nutzen, neben Fallzahlregeln auch die Berechnung von Punktschätzern, Konfidenzintervallen und p-Werten zu implementieren. Hierdurch wäre mit adoptr das gesamte Spektrum der biostatistischen Aufgaben im Rahmen von klinischen Studien abgedeckt. 3. Qualitätssicherung. Insbesondere im regulatorischen Umfeld klinischer Studien ist der Einsatz qualifizierter Software von eminenter Bedeutung. Da es sich bei R um eine Open-Source-Programmiersprache handelt, ist eine explizite Qualitätssicherung von adoptr unabdingbar, um dessen Anwendung in der klinischen Forschung zu ermöglichen. Hierzu wurden bereits erste Überlegungen durchgeführt. Allerdings sind diese weder vollständig noch genügen sie regulatorischen Anforderungen. Deshalb ist eine umfassende Qualitätssicherung von adoptr angestrebt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Geraldine Rauch, Ph.D.