Der Proteinhomöostase-Metabolismus Wechselwirkung als Schutz der zellulären Langlebigkeit

• Antragstellerin: Dr. Anita Krisko
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 443310721

Altern ist ein natürliches Phänomen, welches trotz komplexer Mechanismen der Reparatur und Regeneration stattfindet. Während ein Organismus altert, steigt die Zahl der Fehler in den verschiedenen Ebenen und Teilen der biologischen Organisation. Der ständige Anstieg dieser Fehler führt letztendlich zu Problemen bei der zellulären Homöostase. Zahlreiche Schutz- und Reparaturmechanismen wirken dem entgegen. Unser Projekt hat zum Ziel, das Zusammenspiel der Protein-Homöostase und der zellulären metabolischen Aktivität zu verstehen. Insbesondere der Einfluss dieser Prozesse auf den Lebenszyklus einer Zelle stehen im Fokus. Wir konzentrieren uns dabei auf die Analyse des zellulären und molekularen Mechanismus, welcher der Proteostase-Metabolismus-Kommunikation über den zellulären Kompartimenten hinweg unterliegt und streben einen Gesamtüberblick der Effekte an. Das Hauptaugenmerk liegt auf der Beeinflussung des zellulären Metabolismus durch die Umgebung der Proteinfaltung. Auf diese Weise würden wir zum Verständnis über die Implikationen der komplexen Vorgänge und Wechselwirkungen des Alterns und der Krankheiten beitragen. Eine weitere faszinierende Frage, der wir nachgehen wollen, bezieht sich auf die Rolle der Protein-Aggregation im Alterungsprozess. Umfangreiche Arbeiten konnten die Frage nicht beantworten, ob Protein-Aggregationen vorteilhaft oder schädlich für die Zelle und somit für die Zellviabilität ist. Wir wollen dies mit Hilfe von neuen Methoden in Kombination mit der Lebensdauer-Analyse beantworten. Zusätzlich wollen wir die Hypothese prüfen, dass der Fehlschlag der Proteostase und die Aggregation von Proteinen beim Altern eine Konsequenz eines veränderten metabolischen Status einer alten Zelle und nicht eines unabhängigen Ereignisses ist. Dies würde es ermöglichen das Scheitern der Proteostase in alten Zellen zu remedieren und ggf. die Lebensspanne dieser zu verlängern. Der Grundsatz dieses Projekts ist es, Veränderungen in zellulären Phänotypen abzustimmen, sodass die Wichtigkeit der Integration von Signalwegen, die bisher separat betrachtet wurden, herausgestellt wird. Eine solche Vorgehen ist in der Forschung größtenteils unterrepräsentiert und stellt den Hauptvorteil des beschriebenen Projektes dar. Wir werden die sich teilende Hefen Saccharomyces cerevisiae, unseren primären Modellorganismus, in einer Systemweiten Methode verwenden, in welcher die Genomik, Proteomik und das Live-Cell-Imaging vereint werden. Durch die enorme Komplexität des Signalweges und der ambitionierten Forschungs-Methodologie, birgt das Projekt Risiken. Trotzdem hat dieser Antrag, durch die Identifizierung und Beschreibung des zellulären Signalweges, das Potential die Hauptparadigmen der Zellbiologie zu beeinflussen. Die beantragte DFG-Finanzierung ist essenziell für den Erfolg dieses ambitionierten und zeitlich gut abgestimmten Projekts, welches meine Position als Senior Forscher im Forschungsfeld der zellulären Homöostase und Altern fundiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen