Die MIF-Proteinfamilie bei ischämischer Herzerkrankung und Herzinsuffizienz: molekulare Mechanismen und Translationswege

• Antragsteller: Professor Dr. Jürgen Bernhagen; Professor Dr. Christian Stoppe
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 443500595

Macrophage migration inhibitory factor (MIF) (MIF) ist ein strukturell einzigartiges, inflammatorisches Zytokin mit chemokin-ähnlichen Aktivitäten, das als zentraler Mediator der angeborener Immunität und Entzündung im menschlichen Körper wirkt. Es ist das Gründungsmitglied der sogenannten MIF-Proteinfamilie, zu welcher ebenso das kürzlich entdeckte Zytokin D-Dopachrom-Tautomerase (D-DT) / MIF-2 sowie eine Gruppe von bakteriellen Tautomerasen und MIF-Orthologen gehört. Aufgrund seiner einzigartigen Expressionseigenschaften, sowie der semi-konstitutiven Expression und der schnellen Freisetzung bei Entzündungsreaktionen aus Immunzellen, Endothelzellen und Kardiomyozyten, ist MIF ideal positioniert, um frühzeitig als Marker für Entzündungen und Zellstress zu fungieren. Aufgrund dieser einzigartigen Eigenschaft und ihrer stress-regulierenden Fähigkeit zeigte sich MIF bereits in voran gehenden Studien als entscheidender Mediator bei akuten und chronischen Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen wie septischem Schock und Atherosklerose. Obwohl die MIF-Aktivitäten bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen ursprünglich im Zusammenhang mit Atherosklerose definiert wurden, haben die Arbeiten von uns und anderen in den letzten 4-6 Jahren demonstriert, dass die Rolle von MIF bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen komplex ist und eine wesentliche Rolle bei der Reaktion auf ischämischen Stress spielt. Im Herzen wird MIF von ischämischen Kardiomyozyten, Fibroblasten oder Endothelzellen freigesetzt. Studien aus unserer Gruppe und von unseren internationalen Kooperationspartnern haben eine einzigartige Rolle für MIF als lokales Zytokin mit phasenspezifischen kardio- und organprotektiven Eigenschaften identifiziert. Unsere veröffentlichten Arbeiten in der ersten Projektphase zeigten, dass erhöhte MIF- Spiegel während der myokardialen Ischämie / Reperfusion mit einem geringerem Risiko für die Entwicklung von Organdysfunktionen einhergingen, während hohe MIF-2 / D-DT-Spiegel die Entwicklung von Vorhofflimmern und Lungenentzündung prognostizierten, was auf gegensätzliche Funktionen der MIF-Homologen im myokardialen Ischämie/Reperfusionsschaden schließen lässt. Unsere eigenen translationellen Experimente und Daten, sowie kürzlich durchgeführte Metaanalysen und der allgemeine Konsens von Expertenteams haben uns dazu veranlasst, unseren Forschungsschwerpunkt von der myokardialen Konditionierung zu einer Erforschung der nachfolgenden Anpassungsmechanismen zu verlagern, die häufig zur Entwicklung von Morbiditäten führen, welche wiederum mit erheblichen Kosten in der Krankenversorgung einhergehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen