Die MIF-Proteinfamilie bei ischämischer Herzerkrankung und Herzinsuffizienz: molekulare Mechanismen und Translationswege
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Hintergrund: Das Zytokin Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) und sein strukturelles Homolog MIF-2 stehen zunehmend im Fokus der Forschung. Wir und andere konnten zeigen, dass MIF in experimentellen (Maus) und klinischen (Mensch) herzchirurgischen Eingriffen frühzeitig organprotektive Effekte ausübt, während es in späteren Phasen Entzündungsprozesse verstärkt. Diese dualen und komplexen Aktivitäten von MIF werden durch die lösliche Form seines Rezeptors CD74 (sCD74) weiter moduliert und die proinflammatorische Signalweiterleitung von MIF inhibiert. Kürzlich – unterstützt durch eine erste DFG-Förderung – waren wir die erste Gruppe, die nachweisen konnte, dass MIF und sCD74 synergistisch den programmierten Zelltod und die angeborene Immunität in neonatalen Myofibroblasten. Daher könnten Mitglieder der MIF- Proteinfamilie vielversprechende Targets darstellen, um die Erholung nach Herzoperationen und den Krankheitsverlauf bei Herzinsuffizienz zu begünstigen. Präklinischer Teil. Ziel: Einsatz löslichen CD74 (sCD74) als Modulator kardialer Entzündung und Remodeling? Ergebnisse: In adulten kardialen Myofibroblasten, einem klinisch relevanteren Modell als neonatale Myofibroblasten, beobachteten wir eine verminderte Zellviabilität nach Behandlung mit MIF/sCD74 bzw. MIF-2 allein. In vivo senkte sCD74 vorübergehend die Zytokinwerte im Blutkreislauf von Wildtyp-Mäusen, jedoch nicht von Mif-defizienten Mäusen nach einem akuten Myokardinfarkt (AMI). Relevanz: Wir sind die ersten, die nachweisen konnten, dass sCD74 die MIF-vermittelte Zytokinproduktion bei experimentellem AMI begrenzt, was darauf hindeutet, dass sCD74 ein vielversprechender therapeutischer Ansatz zur Begrenzung systemischer Entzündungen und der daraus resultierenden schädlichen Folgeeffekte ist. Translationaler Teil. Ziel: Expressionsmuster der MIF-Proteinfamilie im Herzgewebe von Herzinsuffizienz (HF) – Patienten? Ergebnisse: Die Gen- und Proteinexpression des MIF- Protein-Netzwerks unterscheiden sich signifikant zwischen nicht erkrankten Herzen und solchen mit HFrEF oder HFpEF. Wir identifizierten zwei HFpEF-Subgruppen. Die Subgruppe mit stärker ausgeprägter Rechtsherzinsuffizienz zeigte eine stark reduzierte Expression von MIF und MIF-2. Entsprechend wiesen herzchirurgische Patienten mit CATTlow-Promotorpolymorphismen (niedrige MIF-Expression) eine höhere Prävalenz für HF auf. Relevanz: Unsere Ergebnisse positionieren die MIF-Proteinfamilie als zentralen Akteur in der HF-Pathophysiologie. Interdisziplinäre Highlights: Zusammen mit unseren Kooperationspartnern zeigten wir, dass MIF die Organdysfunktion bei schwerkranken Patienten verschärft. Es zeigt prognostische sowie mechanistische Relevanz bei Leberversagen, hämorrhagischen Komplikationen und Lungenschädigung. Die MIF-Proteinfamilie wächst stetig! Pflanzliche MIF-Orthologe wie MDL1 interagiert mit MIF und verstärkt entzündliche Reaktionen– ein Mechanismus, der potenziell auch die menschliche Gesundheit beeinflussen könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) Promoter Polymorphisms (rs3063368, rs755622) Predict Acute Kidney Injury and Death after Cardiac Surgery. Journal of Clinical Medicine, 9(9), 2936.
Averdunk, Luisa; Bernhagen, Jürgen; Fehnle, Karl; Surowy, Harald; Lüdecke, Hermann-Josef; Mucha, Sören; Meybohm, Patrick; Wieczorek, Dagmar; Leng, Lin; Marx, Gernot; Leaf, David; Zarbock, Alexander; Zacharowski, Kai; Bucala, Richard & Stoppe, Christian
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Balance between macrophage migration inhibitory factor and sCD74 predicts outcome in patients with acute decompensation of cirrhosis. JHEP Reports, 3(2), 100221.
Wirtz, Theresa H.; Reuken, Philipp A.; Jansen, Christian; Fischer, Petra; Bergmann, Irina; Backhaus, Christina; Emontzpohl, Christoph; Reißing, Johanna; Brandt, Elisa F.; Koenen, M. Teresa; Schneider, Kai M.; Schierwagen, Robert; Brol, Maximilian J.; Chang, Johannes; Zimmermann, Henning W.; Köse-Vogel, Nilay; Eggermann, Thomas; Kurth, Ingo; Stoppe, Christian ... & Berres, Marie-Luise
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Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) Plasma Concentration in Critically Ill COVID-19 Patients: A Prospective Observational Study. Diagnostics, 11(2), 332.
Bleilevens, Christian; Soppert, Josefin; Hoffmann, Adrian; Breuer, Thomas; Bernhagen, Jürgen; Martin, Lukas; Stiehler, Lara; Marx, Gernot; Dreher, Michael; Stoppe, Christian & Simon, Tim-Philipp
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Prognostic Value of Bioactive Adrenomedullin in Critically Ill Patients with COVID-19 in Germany: An Observational Cohort Study. Journal of Clinical Medicine, 10(8), 1667.
Simon, Tim-Philipp; Stoppe, Christian; Breuer, Thomas; Stiehler, Lara; Dreher, Michael; Kersten, Alexander; Kluge, Stefan; Karakas, Mahir; Zechendorf, Elisabeth; Marx, Gernot & Martin, Lukas
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Inhibition of Macrophage Migration Inhibitory Factor Activity Attenuates Haemorrhagic Shock-Induced Multiple Organ Dysfunction in Rats. Frontiers in Immunology, 13.
Patel, Nikita M.; Yamada, Noriaki; Oliveira, Filipe R. M. B.; Stiehler, Lara; Zechendorf, Elisabeth; Hinkelmann, Daniel; Kraemer, Sandra; Stoppe, Christian; Collino, Massimo; Collotta, Debora; Alves, Gustavo Ferreira; Ramos, Hanna Pillmann; Sordi, Regina; Marzi, Ingo; Relja, Borna; Marx, Gernot; Martin, Lukas & Thiemermann, Christoph
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Elevated concentrations of macrophage migration inhibitory factor in serum and cerebral microdialysate are associated with delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Frontiers in Neurology, 13.
Neumaier, Felix; Stoppe, Christian; Stoykova, Anzhela; Weiss, Miriam; Veldeman, Michael; Höllig, Anke; Hamou, Hussam Aldin; Temel, Yasin; Conzen, Catharina; Schmidt, Tobias Philip; Dogan, Rabia; Wiesmann, Martin; Clusmann, Hans; Schubert, Gerrit Alexander; Haeren, Roel Hubert Louis & Albanna, Walid
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Tracing the failing heart: dual genetic fate mapping for target identification. Signal Transduction and Targeted Therapy, 8(1).
Asare, Yaw; Stoppe, Christian & Bernhagen, Jürgen
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The effect of high-dose selenium on mortality and postoperative organ dysfunction in post-cardiotomy cardiogenic shock patients supported with mechanical circulatory support – A post-hoc analysis of the SUSTAIN CSX trial. Journal of Critical Care, 83, 154853.
Ott, Sascha; Dresen, Ellen; Lee, Zheng Yii; Müller-Wirtz, Lukas M.; Procopiuc, Livia; Ekrami, Elyad; Pitts, Leonard; Hellner, Nicolas; Catena, Daniel; Duerr, Georg Daniel; Wittmann, Maria; Waeschle, Reiner M.; Elke, Gunnar; O.'Brien, Benjamin; Heyland, Daren K. & Stoppe, Christian
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In vivo synergistic enhancement of MIF ‐mediated inflammation in acute lung injury by the plant ortholog Arabidopsis MDL1. The FASEB Journal, 39(6).
Spiller, Lukas; Zhang, Lin; Gerra, Simona; Stoppe, Christian; Scheiermann, Patrick; Calandra, Thierry; Lolis, Elias; Panstruga, Ralph; Bernhagen, Jürgen & Hoffmann, Adrian
