Molekulare Mechanismen der bakteriziden Wirkung von Sphingosin

• Antragsteller: Professor Dr. Erich Gulbins
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444075382

Unsere Studien konnten zeigen, dass Sphingosin bereits in nano- bis mikromolaren Konzentrationen verschiedene Pathogene, wie z.B. Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (sogar Methicillin-resistente S. aureus-Stämme, MRSA), Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, und Burkholderia Stämme abtötet. Diese Pathogene haben eine hohe klinische Bedeutung und spielen insbesondere bei bakteriellen Pneumonien eine wichtige Rolle. In vivo Untersuchungen an Mäusen mit zystischer Fibrose zeigten, dass inhalativ verabreichtes Sphingosin P. aeruginosa und S. aureus auch in den Lungen dieser Mäuse eradiziert. Die Inhalation von Sphingosin hatte keine messbaren Nebenwirkungen in der Lunge. Weitere pharmakologische Studien an Mäusen und Minischweinen ergaben, dass selbst hohe Dosen Sphingosin, d.h. bis zu 1 mM Sphingosin in der Inhalationssuspension, oder lokal in die Bronchien verabreichtes Sphingosin keine Nebenwirkungen auf die Epithelzellen der Nase, Trachea und Lunge hatten. Sphingosin scheint somit zumindest in den Atemwegen eine relativ selektive antibakterielle Wirkung zu haben. Sphingosin ist ein Aminoalkohol, der eine NH2 Gruppe enthält, die bei neutralem oder leicht saurem pH protoniert und damit positiv geladen ist. Im vorliegenden Antrag soll die Hypothese untersucht werden, ob das positiv geladene Sphingosin an negativ geladene Phospholipide und insbesondere Cardiolipin in der bakteriellen Plasmamembran bindet. Diese Hypothese wird durch vorläufige Daten bestätigt. Cardiolipin ist in bakteriellen Plasmamembranen exprimiert und spielt in der Atmungskette eine wichtige Rolle. In mammalischen Zellen ist Cardiolipin ausschließlich in Mitochondrien exprimiert, aber nicht in der Plasmamembran, und daher für extrazellulär zugegebenes Sphingosin sehr viel schlechter erreichbar. Im vorliegenden Antrag wird daher die Hypothese untersucht, dass Sphingosin bzw. Sphingosinmicellen an Cardiolipin binden und Cardiolipin in bakteriellen Membranen vernetzen und aggregieren, wodurch große gel- bzw. sogar kristallinartige Strukturen in der Membran entstehen. Diese vernetzten und rigiden Domänen könnten die biophysikalischen Eigenschaften der bakteriellen Membranen so stark stören, dass die Membranen durchlässig werden und das Bakterium stirbt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen